置換オキシインドール誘導体およびこれらのバソプレシン依存性疾病の治療用の使用

专利摘要:
本発明は、新規な、式（Ｉ）の置換オキシインドール誘導体、前記誘導体を含有する医薬剤、およびバソプレシン依存性疾病の治療のためのこれらの使用に関する。
公开号:JP2011507931A
申请号:JP2010540123
申请日:2008-12-23
公开日:2011-03-10
发明作者:ウンガー，リリアーヌ；オースト，トルステン；ネツツ，アストリツト；ブラーイエ，ビルフリート；ベルネツト，ボルフガング；ホルンベルガー，ビルフリート；ルビツシユ，ビルフリート
申请人:アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー；
IPC主号:C07D209-40

专利说明:

[0001] 本発明は、新規な置換オキシインドール誘導体、誘導体を含む医薬組成物および誘導体のバソプレシン依存性障害の治療用の使用に関する。]
背景技術

[0002] バソプレシンは、臓器および組織に様々な影響を及ぼす内因性ホルモンである。バソプレシン系が、例えば、心不全および高血圧のような種々の病的状態に関与していることが疑われている。今のところ、これを介してバソプレシンが数多くの影響を媒介する３種の受容体（Ｖ１ａ、Ｖ１ｂまたはＶ３、およびＶ２）が知られている。従って、これらの受容体の拮抗剤が、疾患の治療用の可能性のある新しい治療アプローチとして、研究されている（Ｍ．Ｔｈｉｂｏｎｎｉｅｒ，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ１９９８，７（５），７２９−７４０）。]
[0003] フェニルスルホニル基を１位に有する、新規な置換オキシインドールを本明細書に記載する。１−フェニルスルホニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンは、バソプレシン受容体のリガンドとして先に記載されている。ＷＯ９３／１５０５１、ＷＯ９５／１８１０５、ＷＯ９８／２５９０１、ＷＯ０１／５５１３０、ＷＯ０１／５５１３４、ＷＯ０１／１６４６６８およびＷＯ０１／９８２９５も、オキシインドール構造の１位にアリールスルホニル基を有する誘導体を記載する。これらの化合物は、本質的に３位の置換基で、本発明の化合物とは異なる。]
[0004] 従って、ＷＯ９３／１５０５１、およびＷＯ９８／２５９０１は、１−フェニルスルホニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを記載し、化合物は、バソプレシン受容体のリガンドとして、オキシインドール構造が、２個のアルキル基（これらは一緒になって、シクロアルキル基（スピロ結合）を形成してもよい。）によって３位で置換している。他のものとして、スピロ環は、酸素および窒素（任意に置換基を持つ。）のようなヘテロ原子を含んでもよい。]
[0005] ＷＯ９５／１８１０５には、バソプレシン受容体のリガンドとして、３位に窒素原子を有する１−フェニルスルホニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンが記載されている。さらに、任意に置換されているアルキル、シクロアルキル、フェニルまたはベンジル基から選択される基は、３位に結合している。]
[0006] ＷＯ０３／００８４０７には、ピリジルピペラジンが、ウレア、カルバメートまたは２−オキソエチル基を介してオキシインドールに３位で結合する１−フェニルスルホニルオキシインドールが記載されている。]
[0007] バソプレシンＶ１ｂ受容体に関する結合親和性の他に、さらなる特性が、バソプレシン依存性障害の治療および／または予防に有利である。例えば、以下が挙げられる。]
[0008] １．）バソプレシンＶ１ａ受容体と比べたバソプレシンＶ１ｂ受容体の選択性、即ち、Ｖ１ａ受容体の結合親和性（Ｋｉ（Ｖ１ａ）（「ナノモル（ｎＭ）」単位で測定される。）とＶ１ｂ受容体の結合親和性（Ｋｉ（Ｖ１ｂ））（「ナノモル（ｎＭ）」単位で測定される。）との比。Ｋｉ（Ｖ１ａ）／Ｋｉ（Ｖ１ｂ）比が大きいほど、Ｖ１ｂ選択性が大きいことを意味する。]
[0009] ２．）バソプレシンＶ２受容体と比較したバソプレシンＶ１ｂ受容体の選択性、即ち、Ｖ２受容体の結合親和性（Ｋｉ（Ｖ２）（「ナノモル（ｎＭ）」単位で測定される。）とＶ１ｂ受容体の結合親和性（Ｋｉ（Ｖ１ｂ））（「ナノモル（ｎＭ）」単位で測定される。）との比。Ｋｉ（Ｖ２）／Ｋｉ（Ｖ１ｂ）比が大きいほど、Ｖ１ｂ選択性が大きいことを意味する。]
[0010] ３．）オキシトシンＯＴ受容体と比べたバソプレシンＶ１ｂ受容体の選択性、即ち、ＯＴ受容体の結合親和性（Ｋｉ（ＯＴ）（「ナノモル（ｎＭ）」単位で測定される。）とＶ１ｂ受容体の結合親和性（Ｋｉ（Ｖ１ｂ））（「ナノモル（ｎＭ）」単位で測定される。）との比。Ｋｉ（ＯＴ）／Ｋｉ（Ｖ１ｂ）比が大きいほど、Ｖ１ｂ選択性が大きいことを意味する。]
[0011] ４．）例えば、様々な種（例えば、ラットまたはヒト）からの肝ミクロソームにおいてインビトロで測定される半減期から測定される代謝安定性。]
[0012] ５．）チトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）酵素の阻害がないまたは低い阻害。チトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）は、酵素活性を有するヘムタンパク質（オキシダーゼ）のスーパーファミリの名前である。またこれらは特に、哺乳類生物において、薬物または生体異物のような外来性物質の分解（代謝）にも重要である。人体におけるＣＹＰの種類およびサブタイプの主な代表は、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｄ６およびＣＹＰ３Ａ４である。ＣＹＰ３Ａ４阻害剤（例えば、グレープフルーツ果汁、シメチジン、エリスロマイシン）が、この酵素システムにより分解され、酵素上の同じ結合部位を争う薬物として同時に使用された場合、この分解は遅くなり、従って、投与された薬物の効果および副作用は、望ましくないほど強められ得る。]
[0013] ６．）適切な水溶解性（単位：ｍｇ／ｍｌ）。]
[0014] ７．）適切な薬物動態（血漿または例えば脳のような組織中の本発明の化合物の濃度の時間経過）。薬物動態は、以下のパラメータによって表わすことができる。半減期（単位：時間）、分布容積（単位：ｌ・ｋｇ−１）、血漿クリアランス（単位：ｌ・ｈ−１・ｋｇ−１）、ＡＵＣ（曲線下の面積、濃度−時間曲線下の面積、単位：ｎｇ・ｈ・ｌ−１）、経口バイオアベイラビリティ（経口投与後のＡＵＣと静脈内投与後のＡＵＣとを投与量で標準化した比）、いわゆる脳−血漿比（脳組織中のＡＵＣと血漿中のＡＵＣとの比）。]
[0015] ８．）ｈＥＲＧチャネルの遮断がないまたは低い。ｈＥＲＧチャネルをブロックする化合物は、ＱＴ間隔の延長を起こすかもしれず、従って、心臓律動に重大なかく乱を引き起こすかもしれない（例えば、いわゆる「トルサード・ド・ポアン」）。ｈＥＲＧチャネルをブロックする化合物の潜在能力は、文献に記載された放射性標識ドフェチリドを用いる置換アッセイによって、測定することができる（Ｇ．Ｊ．Ｄｉａｚら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ，５０（２００４），１８７−１９９）。このドフェチリドアッセイにおいては、ＩＣ５０が小さいほど、可能性のあるｈＥＲＧ遮断の蓋然性は高くなることを意味する。さらに、ｈＥＲＧチャネルの遮断は、いわゆる、ホールセル・パッチクランプ法によって、ｈＥＲＧチャネルが導入されている細胞上で、電気生理学実験を行うことによって測定することができる（Ｇ．Ｊ．Ｄｉａｚら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ，５０（２００４），１８７−１９９）。]
[0016] 国際公開第９３／１５０５１号
国際公開第９５／１８１０５号
国際公開第９８／２５９０１号
国際公開第０１／５５１３０号
国際公開第０１／５５１３４号
国際公開第０１／１６４６６８号
国際公開第０１／９８２９５号
国際公開第０３／００８４０７号]
先行技術

[0017] Ｍ．Ｔｈｉｂｏｎｎｉｅｒ，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ１９９８，７（５），７２９−７４０
Ｇ．Ｊ．Ｄｉａｚら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ，５０（２００４），１８７−１９９]
発明が解決しようとする課題

[0018] 従って、本発明の目的は、種々のバソプレシン依存性疾患の治療または予防のための化合物を提供することであった。化合物は、高い活性および選択性、とりわけ、バソプレシンＶ１ｂ受容体に対する高い親和性および選択性を有することが意図された。さらに、本発明の物質は、先に記載した利点１．）から８．）の１つ以上を有することが意図された。]
課題を解決するための手段

[0019] 目的は、式Ｉの化合物およびこれらの医薬的に許容される塩、およびこのプロドラッグによって達成される。]
[0020] ]
[0021] （式中、
Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ１１−、−ＮＲ１１−ＣＨ２−または−ＮＲ１１−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｘ２は、単結合、ＣＯまたはＣＨ２であり；
Ｘ３は、ＮまたはＣＨであり；
Ｘ４は、ＮまたはＣＨであり；
Ａは、フェニレンまたは１個または２個の窒素原子を環構成要素として含む６員ヘタリーレンであって、フェニレンまたはヘタリーレンは、１個または２個の基Ｒ１０で置換されてもよく；
Ｒ１およびＲ３は、互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ、ハロゲンまたはＣＮであり；
Ｒ２は、水素またはメトキシであり；
ここで、基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つは、水素であり；
Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり；
Ｒ５は、エトキシ、フッ素化エトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたはイソプロポキシであり；
Ｒ６は、水素またはメチルであり；
Ｒ７は、水素、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＦまたはＣＮであり；
Ｒ８は、水素、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＦまたはＣＮであり；
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはＣ１−Ｃ３−フルオロアルキルであり；
Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシまたはＣ１−Ｃ３−フルオロアルコキシであり；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ１−Ｃ４−フルオロアルコキシであり；
ａは、０、１または２であり；および
ｍおよびｎは、互いに独立して、１または２である。）]
[0022] 従って、本発明は、式Ｉの化合物（以下、「化合物Ｉ」とも言う。）、および化合物Ｉの医薬的に許容される塩、化合物Ｉのプロドラッグに関する。]
[0023] 生理学的に寛容な塩とも言う、式Ｉの化合物の医薬的に許容される塩は、通常、本発明の化合物Ｉの（即ち、構造式Ｉに従う化合物Ｉの）遊離の塩基を、適切な酸と反応させることによって得られる。適切な酸の例としては、「Ｆｏｒｔｓｃｈｒｉｔｔｅ ｄｅｒ Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ」，１９６６，Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ Ｖｅｒｌａｇ，第１０巻，２２４−２８５ページに列挙されている。これらの酸として、例えば、塩酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、ギ酸、マレイン酸およびフマル酸が挙げられる。]
[0024] 用語「プロドラッグ」は、インビボで本発明の化合物Ｉに代謝する化合物を意味する。プロドラッグの代表的な例は、Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｅｔｈ（編集者）：Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，１９９６，６７１−７１５ページに記載されている。これらのプロドラッグとして、例えば、リン酸塩、カルバメート、アミノ酸、エステル類、アミド類、ペプチド類、ウレアなどが挙げられる。本件において適切なプロドラッグは、例えば、外側窒素含有環の外側窒素原子が、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル基によって、例えば、アセチル、プロピオニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブチルカルボニル（ピバロイル）によって置換されたこの窒素原子によって、ベンゾイルによって、またはＣＯを介して結合したアミノ酸残基、例えば、ＣＯを介して結合したグリシン、アラニン、セリン、フェニルアラニンなどによって、基Ｒ４の位置で、アミド／ペプチド結合を形成している化合物Ｉであり得る。さらに適切なプロドラッグは、外側窒素含有環の外側窒素原子が、基Ｒ４の位置で、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨＲａ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｂ（式中、ＲａおよびＲｂは、互いに独立して、Ｃ１−Ｃ４−アルキルである。）の基を有するアルキルカルボニルオキシアルキルカルバメートである。このようなカルバメートは、例えば、Ｊ．Ａｌｅｘａｎｄｅｒ，Ｒ．Ｃａｒｇｉｌｌ，Ｓ．Ｒ．Ｍｉｃｈｅｌｓｏｎ，Ｈ．Ｓｃｈｗａｍ，Ｊ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍ．１９８８，３１（２），３１８−３２２に記載されている。次いで、これらの基は、代謝状態で脱離することができ、Ｒ４がＨである化合物Ｉとなる。]
[0025] Ｃ１−Ｃ３−アルキルは、本発明の文脈においては、１個から３個の炭素原子を有する直鎖または分岐状のアルキル基であって、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルである。]
[0026] Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、本発明の文脈においては、１個から４個の炭素原子を有する直鎖または分岐状のアルキル基であって、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。]
[0027] Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルキルは、本発明の文脈においては、先に定義した１個から３個の炭素原子を有する直鎖または分岐状のアルキル基であって、少なくとも１個の水素原子、例えば、１、２、３、４または５個の水素原子が、フッ素原子で置き換えられているアルキル基である。この例として、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−および２−フルオロエチル、１，１−、１，２−および２，２−ジフルオロエチル、１，１，２−、１，２，２および２，２，２−トリフルオロエチル、１，１，２，２−テトラフルオロエチル、１，２，２，２−テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、１−、２−および３−フルオロプロパ−１−イル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−および３，３−ジフルオロプロパ−１−イル、１，１，２−、１，２，２−、１，１，３−、２，２，３−、１，２，３−および３，３，３−トリフルオロプロパ−１−イル、１−および２−フルオロプロパ−２−イル、１，１−および１，３−ジフルオロプロパ−２−イル、１，１，１−トリフルオロプロパ−２−イルなどがある。]
[0028] Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキルは、本発明の文脈においては、先に定義した１個から４個の炭素原子を有する直鎖または分岐状のアルキル基であって、少なくとも１個の水素原子、例えば、１、２、３、４または５個の水素原子が、フッ素原子で置き換えられているアルキル基である。この例として、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルキルに関して先に記載した基の他に、１−、２−、３−および４−フルオロ−ｎ−ブチル、１，１−、２，２−、３，３−および４，４−ジフルオロ−ｎ−ブチル、４，４，４−トリフルオロ−ｎ−ブチル、３−フルオロ−２−（フルオロメチル）−１−プロピル、３，３−ジフルオロ−２−（ジフルオロメチル）−１−プロピル、３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）−１−プロピルなどがある。]
[0029] Ｃ１−Ｃ３−アルコキシは、本発明の文脈においては、酸素原子を介して結合し、１個から３個の炭素原子を有する直鎖または分岐状のアルキル基である。例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシがある。]
[0030] Ｃ１−Ｃ４−アルコキシは、本発明の文脈においては、酸素原子を介して結合し、１個から４個の炭素原子を有する直鎖または分岐状のアルキル基である。例として、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシに関して先に記載した基の他に、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシがある。]
[0031] Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシは、本発明の文脈においては、先に定義した酸素原子を介して結合し、１個から３個の炭素原子を有する直鎖または分岐状のアルキル基であって、少なくとも１個の水素原子、例えば、１、２、３、４または５個の水素原子が、フッ素原子で置き換えられているアルキル基である。この例として、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、１−および２−フルオロエトキシ、１，１−、１，２−および２，２−ジフルオロエトキシ、１，１，２−、１，２，２および２，２，２−トリフルオロエトキシ、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ、１，２，２，２−テトラフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、１−、２−および３−フルオロプロパ−１−オキシ、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−および３，３−ジフルオロプロパ−１−オキシ、１，１，２−、１，２，２−、１，１，３−、２，２，３−、１，２，３−および３，３，３−トリフルオロプロパ−１−オキシ、１−および２−フルオロプロパ−２−オキシ、１，１−および１，３−ジフルオロプロパ−２−オキシ、１，１，１−トリフルオロプロパ−２−オキシなどがある。]
[0032] Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルコキシは、本発明の文脈においては、先に定義した酸素原子を介して結合し、１個から４個の炭素原子を有する直鎖または分岐状のアルキル基であって、少なくとも１個の水素原子、例えば、１、２、３、４または５個の水素原子が、フッ素原子で置き換えられているアルキル基である。この例として、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシに関して先に記載した基の他に、１−、２−、３−および４−フルオロ−ｎ−ブトキシ、１，１−、２，２−、３，３−および４，４−ジフルオロ−ｎ−ブトキシ、４，４，４−トリフルオロ−ｎ−ブトキシ、３−フルオロ−２−（フルオロメチル）−１−プロポキシ、３，３−ジフルオロ−２−（ジフルオロメチル）−１−プロポキシ、３，３，３−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）−１−プロポキシなどがある。]
[0033] フッ素化エトキシは、本発明の文脈においては、１、２、３、４または５個の水素原子がフッ素原子で置き換えられたエトキシである。例として、１−フルオロエトキシ、２−フルオロエトキシ、１，１−ジフルオロエトキシ、１，２−ジフルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、１，１，２−トリフルオロエトキシ、１，２，２−トリフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシおよび１，１，２，２，２−ペンタフルオロエトキシがある。]
[0034] ハロゲンは、本発明の文脈においては、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。]
[0035] フェニレンは、２価のフェニル基、例えば、１，２−フェニレン、１，３−フェニレンおよび１，４−フェニレンである。]
[0036] 環構成要素として１個または２個の窒素原子を有する６員ヘタリーレンは、２価のピリジル基（ピリジレン）、例えば、２，３−ピリジレン、２，４−ピリジレン、２，５−ピリジレン、２，６−ピリジレン、３，４−ピリジレン、３，５−ピリジレン、３，６−ピリジレン、４，５−ピリジレン、４，６−ピリジレンまたは５，６−ピリジレン；２価のピリミジル基（ピリミジレン）、例えば、２，３−ピリミジレン、２，４−ピリミジレン、４，２−ピリミジレン、４，５−ピリミジレン、４，６−ピリミジレンまたは５，２−ピリミジレン；２価のピラジン基（ピラジニレン）、例えば、２，３−ピラジニレン、２，５−ピラジニレンまたは２，６−ピラジニレン；または２価のピリダジン基（ピリダジニレン）、例えば、３，４−ピリダジニレン、３，５−ピリダジニレン、３，６−ピリダジニレンまたは４，５−ピリダジニレンである。]
[0037] 式Ｉの本発明の化合物、これらの薬理学的に許容される塩、およびこれらのプロドラッグは、溶媒和物または水和物の形態で存在してもよい。溶媒和物は、本発明の文脈においては、化合物Ｉまたはこれらの医薬的に許容される塩、またはこのプロドラッグの結晶形態であって、結晶格子中に溶剤分子が包含された結晶形態を意味する。溶剤分子は、化学量論比で包含されているのが好ましい。水和物は、溶媒和物の特定の形態であり、この場合、溶剤は水である。]
[0038] 本発明の適切なおよび好ましい特徴に関し、特に化合物Ｉ中の可変部Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ａ、ａ、ｍおよびｎに関し、化合物ＸＶＩＩＩ中の可変部Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１２、Ｘ１、Ｘ４およびＡに関し、また本発明の方法および本発明に従う用途の特徴に関し、以下に記載するが、記載は、これら自体および好ましくは他のものとの任意の組合せに適用する。]
[0039] 化合物Ｉは、遊離塩基の形態（即ち、構造式Ｉに従う。）またはこれらの酸付加塩の形態で提供されるのが好ましい。]
[0040] 化合物Ｉの基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３の少なくとも１つは水素である。少なくともＲ２が水素であることが好ましい。この件に関し、Ｒ１またはＲ３、またはＲ１およびＲ３が、水素とは異なることが特に好ましい。]
[0041] Ｒ１およびＲ３の定義中のＣ１−Ｃ３−アルコキシは、エトキシまたはメトキシが好ましく、とりわけメトキシが好ましい。Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシは、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ、即ち、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、１−および２−フルオロエトキシ、１，１−、１，２−および２，２−ジフルオロエトキシ、１，１，２−、１，２，２−および２，２，２−トリフルオロエトキシ、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ、１，２，２，２−テトラフルオロエトキシまたはペンタフルオロエトキシが好ましく、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシが好ましく、とりわけトリフルオロメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシが好ましい。]
[0042] 好ましい実施形態では、Ｒ１およびＲ３は、互いに独立して、水素、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシまたはＣ１−Ｃ３−フルオロアルコキシである。この件に関し、基Ｒ１およびＲ３の定義におけるＣ１−Ｃ３−アルコキシは、エトキシまたはメトキシが好ましく、とりわけメトキシが好ましい。Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシは、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ、即ち、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、１−および２−フルオロエトキシ、１，１−、１，２−および２，２−ジフルオロエトキシ、１，１，２−、１，２，２および２，２，２−トリフルオロエトキシ、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ、１，２，２，２−テトラフルオロエトキシまたはペンタフルオロエトキシが好ましく、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシが好ましく、とりわけトリフルオロメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシが好ましい。]
[0043] 特に好ましい実施形態では、Ｒ１は、水素、メトキシ、エトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシであり、水素、メトキシまたはトリフルオロメトキシがより好ましく、水素またはメトキシが特に好ましい。]
[0044] 特に好ましい実施形態では、Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシまたはＣ１−Ｃ３−フルオロアルコキシであり、水素、メトキシ、エトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシがより好ましく、水素、メトキシまたはトリフルオロメトキシがさらにより好ましく、水素またはメトキシが特に好ましく、メトキシがとりわけ好ましい。]
[0045] 特に好ましい実施形態では、基Ｒ１およびＲ３の少なくとも１つがメトキシである。]
[0046] 好ましい実施形態では、Ｒ２は水素である。または、Ｒ２はメトキシであり、Ｒ１およびＲ３は同時に水素であるのが好ましい。しかし、Ｒ２は、水素が特に好ましい。]
[0047] 特定の実施形態では、Ｒ１およびＲ３はメトキシであり、Ｒ２は水素である。もしくは、基Ｒ１およびＲ３の１つがメトキシであり、他が水素であり、Ｒ２は水素である。]
[0048] 好ましい実施形態では、Ｒ４は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルであり、水素、メチルまたはエチルが特に好ましく、水素またはメチルが特別に好ましい。]
[0049] 好ましい実施形態では、Ｒ５は、エトキシまたはフッ素化エトキシであり、エトキシ、２，２−ジフルオロエトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシが特に好ましく、エトキシが特別に好ましい。]
[0050] 好ましい実施形態では、Ｒ６はＨである。]
[0051] 特に好ましい実施形態では、Ｒ５はエトキシであり、Ｒ６はＨである。この場合、Ｘ４はＮまたはＣＨであり、Ｎが好ましい。]
[0052] 代わりの特に好ましい実施形態では、Ｒ５はエトキシであり、Ｒ６はメチルである。この場合、Ｘ４はＮが好ましい。]
[0053] 代わりの特に好ましい実施形態では、Ｒ５はイソプロポキシであり、Ｒ６はＨである。この場合、Ｘ４は、Ｎが好ましい。]
[0054] 代わりの特に好ましい実施形態では、Ｒ５は、フッ素化エトキシであり、２，２−ジフルオロエトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシが好ましく、２，２−ジフルオロエトキシが特に好ましく、Ｒ６はＨである。同時に、この場合、Ｘ４は、ＣＨが好ましい。]
[0055] Ｘ４は、Ｎが特に好ましい。]
[0056] 特に、Ｒ５はエトキシであり、Ｒ６はＨである。この場合、Ｘ４はＮまたはＣＨであり、Ｎが好ましい。]
[0057] 好ましい実施形態では、Ｒ７およびＲ８は、同時にＣＮではない。]
[0058] 好ましい実施形態では、Ｒ７およびＲ８は、同時にＨではない。]
[0059] Ｒ７は、Ｆ、Ｃｌ、ＩまたはＣＮが好ましく、Ｉ、ＣｌまたはＣＮが特に好ましく、ＣＮが特別に好ましい。]
[0060] Ｒ８は、ＨまたはＦが好ましい。]
[0061] 特に、Ｒ７はＣＮであり、および同時にＲ８はＨまたはＦであり、またはＲ７はＩであり、および同時にＲ８はＨまたはＦ、とりわけ、Ｈであり、またはＲ７はＣｌであり、および同時にＲ８はＨまたはＦ、とりわけＨである。]
[0062] 好ましい実施形態では、Ｒ９は、メチルまたはエチルである。]
[0063] ａは、０または１が好ましく、０が特に好ましい。]
[0064] 好ましい実施形態では、Ｒ１０は、メチルまたはメトキシである。]
[0065] 好ましい実施形態では、Ｒ１１は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシであり、水素、メチルまたはメトキシが特に好ましく、水素が特別に好ましい。]
[0066] 好ましい実施形態では、Ｘ１は、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ１１−、−ＮＲ１１−ＣＨ２−または−ＮＲ１１−Ｃ（＝Ｏ）−である。Ｘ１は、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ１１−、−ＮＲ１１−ＣＨ２−または−ＮＲ１１−Ｃ（＝Ｏ）−が特に好ましい。Ｘ１は、−ＮＲ１１−または−ＮＲ１１−ＣＨ２−がより好ましく、−ＮＲ１１−ＣＨ２−が特に好ましい。好ましくは、Ｘ１のこれらの好ましい意味の場合、Ｒ１１は、上記の好ましい意味の１つを有し、特にＨである。]
[0067] 好ましい実施形態では、Ｘ２は単結合である。]
[0068] 好ましい実施形態では、Ｘ３はＮである。この場合、ｍおよびｎが両方とも２であれば、特に好ましい。従って、Ｘ３を環構成要素として含有する環は、ピペラジン−１−イル環が特に好ましい。]
[0069] 代わりの好ましい実施形態では、Ｘ３はＣＨである。この場合、ｍおよびｎが両方とも２であれば、特に好ましい。従って、Ｘ３を環構成要素として含有する環は、ピペリジン−４−イル環が特に好ましい。]
[0070] 代わりの好ましい実施形態では、Ｘ３はＣＨである。この場合、ｍおよびｎが両方とも１であれば、特に好ましい。従って、Ｘ３を環構成要素として含有する環は、アゼチジン−３−イル環が特に好ましい。]
[0071] 代わりの好ましい実施形態では、Ｘ３はＣＨである。この場合、ｍが１で、ｎが２であれば、特に好ましい。従って、Ｘ３を環構成要素として含有する環は、ピロリジン−３−イル環が特に好ましい。]
[0072] しかし、Ｘ３がＮであり、ｍおよびｎが両方とも２である、またはＸ３がＣＨであり、ｍおよびｎが両方とも１であるのが特に好ましい。特に、Ｘ３がＮであり、ｍおよびｎが両方とも２であるのが特別に好ましい。]
[0073] 好ましい実施形態では、Ａは、フェニレン、例えば、１，２−、１，３−または１，４−フェニレンである。この場合、Ａは、１，３−または１，４−フェニレンが特に好ましく、１，４−フェニレンが特別に好ましい。]
[0074] 代わりの好ましい実施形態では、Ａは、ピリジレンまたはピリミジレンであり、ピリジレンが特に好ましい。この場合、Ａは、３，５−または３，６−ピリジレンが特に好ましく、３，６−ピリジレンが特別に好ましい。]
[0075] しかし、Ａは、フェニレン、例えば、１，２−、１，３−または１，４−フェニレンが特に好ましく、１，３−または１，４−フェニレンがより好ましく、１，４−フェニレンが特別に好ましい。]
[0076] Ａは、Ｒ１０で置換されないのが好ましい。]
[0077] 好ましくは、本発明は、式Ｉ（式中
Ｒ１は、Ｈまたはメトキシであり；
Ｒ２はＨであり；
Ｒ３はメトキシであり；
Ｒ４は、Ｈ、メチルまたはエチルであり；
Ｒ５はエトキシであり；
Ｒ６はＨであり；
Ｒ７はＣＮであり；
Ｒ８は、ＨまたはＦであり；
Ｘ１は、−ＮＨ−または−ＮＨＣＨ２−であり；
Ｘ２は単結合であり；
Ｘ３はＮであり；
Ｘ４はＮであり；
Ａは１，４−フェニレンであり；
ａは０であり；および
ｍおよびｎは２である。）の化合物、およびこの医薬的塩およびプロドラッグに関する。]
[0078] さらに、特に好ましくは、本発明は、式Ｉ（式中、
Ｒ１は、Ｈまたはメトキシであり；
Ｒ２はＨであり；
Ｒ３はメトキシであり；
Ｒ４は、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ５はエトキシであり；
Ｒ６はＨであり；
Ｒ７はＣＮであり；
Ｒ８は、ＨまたはＦであり；
Ｘ１は−ＮＨＣＨ２−であり；
Ｘ２は単結合であり；
Ｘ３はＮであり；
Ｘ４はＮであり；
Ａは１，４−フェニレンであり；
ａは０であり；および
ｍおよびｎは２である。）の化合物および、この医薬的に許容される塩およびプロドラッグに関する。]
[0079] 好ましくは、本発明は、式Ｉ（式中、
Ｒ１は、Ｈまたはメトキシであり；
Ｒ２はＨであり；
Ｒ３はメトキシであり；
Ｒ４は、Ｈ、メチルまたはエチルであり；
Ｒ５はエトキシであり；
Ｒ６はＨであり；
Ｒ７はＩであり；
Ｒ８はＨであり；
Ｘ１は、−ＮＨ−または−ＮＨＣＨ２−であり；
Ｘ２は単結合であり；
Ｘ３はＮであり；
Ｘ４はＮであり；
Ａは１，４−フェニレンであり；
ａは０であり；および
ｍおよびｎは２である。）の化合物、およびこの医薬的に許容される塩およびプロドラッグに関する。]
[0080] 特に好ましくは、本発明は、式Ｉ（式中、
Ｒ１は、Ｈまたはメトキシであり；
Ｒ２はＨであり；
Ｒ３はメトキシであり；
Ｒ４は、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ５はエトキシであり；
Ｒ６はＨであり；
Ｒ７はＩであり；
Ｒ８はＨであり；
Ｘ１は−ＮＨＣＨ２−であり；
Ｘ２は単結合であり；
Ｘ３はＮであり；
Ｘ４はＮであり；
Ａは１，４−フェニレンであり；
ａは０であり；および
ｍおよびｎは２である。）の化合物、およびこの医薬的に許容される塩およびプロドラッグに関する。]
[0081] 本発明の好ましい実施形態の例は、式Ｉ．１からＩ．５６の化合物、およびこの医薬的に許容される塩およびプロドラッグであって、式中、基Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８が、先に示した一般的なまたは特に好ましい意味を有する化合物である。基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８は、表Ａに示す意味を有するのが特に好ましい。]
[0082] ]
[0083] 式Ｉ．１からＩ．５６の好ましい化合物を、下記表１から３３６に列挙する。]
[0084] 表１
式Ｉ．１（式中、Ｘ１は−ＮＨ２−ＣＨ２−であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８の組合せは、それぞれ、表Ａの１行に相当する。）の化合物。]
[0085] 表２
式Ｉ．１（式中、Ｘ１は−ＮＨ−であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８の組合せは、それぞれ、表Ａの１行に相当する。）の化合物。]
[0086] 表３
式Ｉ．１（式中、Ｘ１は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８の組合せは、それぞれ、表Ａの１行に相当する。）の化合物。]
[0087] 表４
式Ｉ．１（式中、Ｘ１は−Ｏ−ＣＨ２−であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８の組合せは、それぞれ、表Ａの１行に相当する。）の化合物。]
[0088] 表５
式Ｉ．１（式中、Ｘ１は−Ｏ−であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８の組合せは、それぞれ、表Ａの１行に相当する。）の化合物。]
[0089] 表６
式Ｉ．１（式中、Ｘ１は−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８の組合せは、それぞれ、表Ａの１行に相当する。）の化合物。]
[0090] 表７から１２
式Ｉ．２（式中、Ｘ１は、いずれの場合も、表１、２、３、４、５または６に示す意味の１つを有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８の組合せは、それぞれ、表Ａの１行に相当する。）の化合物。]
[0091] 表１３から１８
式Ｉ．３（式中、Ｘ１は、いずれの場合も、表１、２、３、４、５または６に示す意味の１つを有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８の組合せは、それぞれ、表Ａの１行に相当する。）の化合物。]
[0092] 表１９から２４
式Ｉ．４（式中、Ｘ１は、いずれの場合も、表１、２、３、４、５または６に示す意味の１つを有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８の組合せは、それぞれ、表Ａの１行に相当する。）の化合物。]
[0093] 表２５から３０
式Ｉ．５（式中、Ｘ１は、いずれの場合も、表１、２、３、４、５または６に示す意味の１つを有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８の組合せは、それぞれ、表Ａの１行に相当する。）の化合物。]
[0094] 表３１から３６
式Ｉ．６（式中、Ｘ１は、いずれの場合も、表１、２、３、４、５または６に示す意味の１つを有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８の組合せは、それぞれ、表Ａの１行に相当する。）の化合物。]
[0095] 表３７から４２
式Ｉ．７（式中、Ｘ１は、いずれの場合も、表１、２、３、４、５または６に示す意味の１つを有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８の組合せは、それぞれ、表Ａの１行に相当する。）の化合物。]
[0096] 表４３から４８
式Ｉ．８（式中、Ｘ１は、いずれの場合も、表１、２、３、４、５または６に示す意味の１つを有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８の組合せは、それぞれ、表Ａの１行に相当する。）の化合物。]
[0097] 表４９から５４
式Ｉ．９（式中、Ｘ１は、いずれの場合も、表１、２、３、４、５または６に示す意味の１つを有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８の組合せは、それぞれ、表Ａの１行に相当する。）の化合物。]
[0098] 表５５から６０
式Ｉ．１０（式中、Ｘ１は、いずれの場合も、表１、２、３、４、５または６に示す意味の１つを有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８の組合せは、それぞれ、表Ａの１行に相当する。）の化合物。]
[0099] 表６１から６６
式Ｉ．１１（式中、Ｘ１は、いずれの場合も、表１、２、３、４、５または６に示す意味の１つを有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８の組合せは、それぞれ、表Ａの１行に相当する。）の化合物。]
[0100] 表６７から７２
式Ｉ．１２（式中、Ｘ１は、いずれの場合も、表１、２、３、４、５または６に示す意味の１つを有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８の組合せは、それぞれ、表Ａの１行に相当する。）の化合物。]
[0101] 表７３から７８
式Ｉ．１３（式中、Ｘ１は、いずれの場合も、表１、２、３、４、５または６に示す意味の１つを有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８の組合せは、それぞれ、表Ａの１行に相当する。）の化合物。]
[0102] 表７９から８４
式Ｉ．１４（式中、Ｘ１は、いずれの場合も、表１、２、３、４、５または６に示す意味の１つを有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８の組合せは、それぞれ、表Ａの１行に相当する。）の化合物。]
[0103] 表８５から９０
式Ｉ．１５（式中、Ｘ１は、いずれの場合も、表１、２、３、４、５または６に示す意味の１つを有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８の組合せは、それぞれ、表Ａの１行に相当する。）の化合物。]
[0104] 表９１から９６
式Ｉ．１６（式中、Ｘ１は、いずれの場合も、表１、２、３、４、５または６に示す意味の１つを有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８の組合せは、それぞれ、表Ａの１行に相当する。）の化合物。]
[0105] 表９７から１０２
式Ｉ．１７（式中、Ｘ１は、いずれの場合も、表１、２、３、４、５または６に示す意味の１つを有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８の組合せは、それぞれ、表Ａの１行に相当する。）の化合物。]
[0106] 表１０３から１０８
式Ｉ．１８（式中、Ｘ１は、いずれの場合も、表１、２、３、４、５または６に示す意味の１つを有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８の組合せは、それぞれ、表Ａの１行に相当する。）の化合物。]
[0107] 表１０９から１１４
式Ｉ．１９（式中、Ｘ１は、いずれの場合も、表１、２、３、４、５または６に示す意味の１つを有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８の組合せは、それぞれ、表Ａの１行に相当する。）の化合物。]
[0108] 表１１５から１２０
式Ｉ．２０（式中、Ｘ１は、いずれの場合も、表１、２、３、４、５または６に示す意味の１つを有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８の組合せは、それぞれ、表Ａの１行に相当する。）の化合物。]
[0109] 表１２１から１２６
式Ｉ．２１（式中、Ｘ１は、いずれの場合も、表１、２、３、４、５または６に示す意味の１つを有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８の組合せは、それぞれ、表Ａの１行に相当する。）の化合物。]
[0110] 表１２７から１３２
式Ｉ．２２（式中、Ｘ１は、いずれの場合も、表１、２、３、４、５または６に示す意味の１つを有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８の組合せは、それぞれ、表Ａの１行に相当する。）の化合物。]
[0111] 表１３３から１３８
式Ｉ．２３（式中、Ｘ１は、いずれの場合も、表１、２、３、４、５または６に示す意味の１つを有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８の組合せは、それぞれ、表Ａの１行に相当する。）の化合物。]
[0112] 表１３９から１４４
式Ｉ．２４（式中、Ｘ１は、いずれの場合も、表１、２、３、４、５または６に示す意味の１つを有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８の組合せは、それぞれ、表Ａの１行に相当する。）の化合物。]
[0113] 表１４５から１５０
式Ｉ．２５（式中、Ｘ１は、いずれの場合も、表１、２、３、４、５または６に示す意味の１つを有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８の組合せは、それぞれ、表Ａの１行に相当する。）の化合物。]
[0114] 表１５１から１５６
式Ｉ．２６（式中、Ｘ１は、いずれの場合も、表１、２、３、４、５または６に示す意味の１つを有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８の組合せは、それぞれ、表Ａの１行に相当する。）の化合物。]
[0115] 表１５７から１６２
式Ｉ．２７（式中、Ｘ１は、いずれの場合も、表１、２、３、４、５または６に示す意味の１つを有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８の組合せは、それぞれ、表Ａの１行に相当する。）の化合物。]
[0116] 表１６３から１６８
式Ｉ．２８（式中、Ｘ１は、いずれの場合も、表１、２、３、４、５または６に示す意味の１つを有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８の組合せは、それぞれ、表Ａの１行に相当する。）の化合物。]
[0117] 表１６９から１７４
式Ｉ．２９（式中、Ｘ１は、いずれの場合も、表１、２、３、４、５または６に示す意味の１つを有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８の組合せは、それぞれ、表Ａの１行に相当する。）の化合物。]
[0118] 表１７５から１８０
式Ｉ．３０（式中、Ｘ１は、いずれの場合も、表１、２、３、４、５または６に示す意味の１つを有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８の組合せは、それぞれ、表Ａの１行に相当する。）の化合物。]
[0119] 表１８１から１８６
式Ｉ．３１（式中、Ｘ１は、いずれの場合も、表１、２、３、４、５または６に示す意味の１つを有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８の組合せは、それぞれ、表Ａの１行に相当する。）の化合物。]
[0120] 表１８７から１９２
式Ｉ．３２（式中、Ｘ１は、いずれの場合も、表１、２、３、４、５または６に示す意味の１つを有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８の組合せは、それぞれ、表Ａの１行に相当する。）の化合物。]
[0121] 表１９３から１９８
式Ｉ．３３（式中、Ｘ１は、いずれの場合も、表１、２、３、４、５または６に示す意味の１つを有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８の組合せは、それぞれ、表Ａの１行に相当する。）の化合物。]
[0122] 表１９９から２０４
式Ｉ．３４（式中、Ｘ１は、いずれの場合も、表１、２、３、４、５または６に示す意味の１つを有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８の組合せは、それぞれ、表Ａの１行に相当する。）の化合物。]
[0123] 表２０５から２１０
式Ｉ．３５（式中、Ｘ１は、いずれの場合も、表１、２、３、４、５または６に示す意味の１つを有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８の組合せは、それぞれ、表Ａの１行に相当する。）の化合物。]
[0124] 表２１１から２１６
式Ｉ．３６（式中、Ｘ１は、いずれの場合も、表１、２、３、４、５または６に示す意味の１つを有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８の組合せは、それぞれ、表Ａの１行に相当する。）の化合物。]
[0125] 表２１７から２２２
式Ｉ．３７（式中、Ｘ１は、いずれの場合も、表１、２、３、４、５または６に示す意味の１つを有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８の組合せは、それぞれ、表Ａの１行に相当する。）の化合物。]
[0126] 表２２３から２２８
式Ｉ．３８（式中、Ｘ１は、いずれの場合も、表１、２、３、４、５または６に示す意味の１つを有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８の組合せは、それぞれ、表Ａの１行に相当する。）の化合物。]
[0127] 表２２９から２３４
式Ｉ．３９（式中、Ｘ１は、いずれの場合も、表１、２、３、４、５または６に示す意味の１つを有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８の組合せは、それぞれ、表Ａの１行に相当する。）の化合物。]
[0128] 表２３５から２４０
式Ｉ．４０（式中、Ｘ１は、いずれの場合も、表１、２、３、４、５または６に示す意味の１つを有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８の組合せは、それぞれ、表Ａの１行に相当する。）の化合物。]
[0129] 表２４１から２４６
式Ｉ．４１（式中、Ｘ１は、いずれの場合も、表１、２、３、４、５または６に示す意味の１つを有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８の組合せは、それぞれ、表Ａの１行に相当する。）の化合物。]
[0130] 表２４７から２５２
式Ｉ．４２（式中、Ｘ１は、いずれの場合も、表１、２、３、４、５または６に示す意味の１つを有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８の組合せは、それぞれ、表Ａの１行に相当する。）の化合物。]
[0131] 表２５３から２５８
式Ｉ．４３（式中、Ｘ１は、いずれの場合も、表１、２、３、４、５または６に示す意味の１つを有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８の組合せは、それぞれ、表Ａの１行に相当する。）の化合物。]
[0132] 表２５９から２６４
式Ｉ．４４（式中、Ｘ１は、いずれの場合も、表１、２、３、４、５または６に示す意味の１つを有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８の組合せは、それぞれ、表Ａの１行に相当する。）の化合物。]
[0133] 表２６５から２７０
式Ｉ．４５（式中、Ｘ１は、いずれの場合も、表１、２、３、４、５または６に示す意味の１つを有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８の組合せは、それぞれ、表Ａの１行に相当する。）の化合物。]
[0134] 表２７１から２７６
式Ｉ．４６（式中、Ｘ１は、いずれの場合も、表１、２、３、４、５または６に示す意味の１つを有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８の組合せは、それぞれ、表Ａの１行に相当する。）の化合物。]
[0135] 表２７７から２８２
式Ｉ．４７（式中、Ｘ１は、いずれの場合も、表１、２、３、４、５または６に示す意味の１つを有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８の組合せは、それぞれ、表Ａの１行に相当する。）の化合物。]
[0136] 表２８３から２８８
式Ｉ．４８（式中、Ｘ１は、いずれの場合も、表１、２、３、４、５または６に示す意味の１つを有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８の組合せは、それぞれ、表Ａの１行に相当する。）の化合物。]
[0137] 表２８９から２９４
式Ｉ．４９（式中、Ｘ１は、いずれの場合も、表１、２、３、４、５または６に示す意味の１つを有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８の組合せは、それぞれ、表Ａの１行に相当する。）の化合物。]
[0138] 表２９５から３００
式Ｉ．５０（式中、Ｘ１は、いずれの場合も、表１、２、３、４、５または６に示す意味の１つを有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８の組合せは、それぞれ、表Ａの１行に相当する。）の化合物。]
[0139] 表３０１から３０６
式Ｉ．５１（式中、Ｘ１は、いずれの場合も、表１、２、３、４、５または６に示す意味の１つを有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８の組合せは、それぞれ、表Ａの１行に相当する。）の化合物。]
[0140] 表３０７から３１２
式Ｉ．５２（式中、Ｘ１は、いずれの場合も、表１、２、３、４、５または６に示す意味の１つを有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８の組合せは、それぞれ、表Ａの１行に相当する。）の化合物。]
[0141] 表３１３から３１８
式Ｉ．５３（式中、Ｘ１は、いずれの場合も、表１、２、３、４、５または６に示す意味の１つを有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８の組合せは、それぞれ、表Ａの１行に相当する。）の化合物。]
[0142] 表３１９から３２４
式Ｉ．５４（式中、Ｘ１は、いずれの場合も、表１、２、３、４、５または６に示す意味の１つを有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８の組合せは、それぞれ、表Ａの１行に相当する。）の化合物。]
[0143] 表３２５から３３０
式Ｉ．５５（式中、Ｘ１は、いずれの場合も、表１、２、３、４、５または６に示す意味の１つを有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８の組合せは、それぞれ、表Ａの１行に相当する。）の化合物。]
[0144] 表３３１から３３６
式Ｉ．５６（式中、Ｘ１は、いずれの場合も、表１、２、３、４、５または６に示す意味の１つを有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８の組合せは、それぞれ、表Ａの１行に相当する。）の化合物。]
[0145] ]
[0146] 先に記載した化合物Ｉ．１からＩ．５６の中で最も好ましい化合物は、式Ｉ．１の化合物である。]
[0147] 本発明の化合物Ｉは、２−オキシインドール環の３位にキラリティーの中心を有する。従って、本発明の化合物は、エナンチオマーの１：１混合物（ラセミ体）、または２個のエナンチオマーの１個、直線偏光の振動面を左に回転するエナンチオマー（即ち、マイナス回転）（以下、（−）エナンチオマー）、または直線偏光の振動面を右に回転するエナンチオマー（即ちプラス回転）（以下、（＋）エナンチオマー）のいずれかが豊富な、エナンチオマーの非ラセミ混合物、または実質的にエナンチオピュアな化合物、即ち、実質的にエナンチオピュアな（−）エナンチオマーまたは（＋）エナンチオマーの形態である。本発明の化合物は、ほとんどの場合、不斉性の単一の中心を有し、キラリティーの軸／面は有さないので、非ラセミ混合物は、これらの場合、ＲまたはＳエナンチオマーのいずれかが優性であるエナンチオマーの混合物と定義することもできる。従ってこれらの場合、実質的にエナンチオピュアな化合物は、実質的にエナンチオピュアなＲエナンチオマーまたは実質的にエナンチオピュアなＳエナンチオマーと定義することもできる。]
[0148] 「実質的にエナンチオピュアな化合物」は、本発明の文脈においては、エナンチオマーを有するこれらの化合物が、少なくとも８０％ｅｅ（ｅｅ；％ｅｅ＝（Ｒ−Ｓ）／（Ｒ＋Ｓ）×１００または（Ｓ−Ｒ）／（Ｓ＋Ｒ）×１００）、好ましくは少なくとも８５％ｅｅ、より好ましくは少なくとも９０％ｅｅ、さらにより好ましくは少なくとも９５％ｅｅ、および特に少なくとも９８％ｅｅを超える化合物を意味する。]
[0149] 本発明の一実施形態では、本発明の化合物は、実質的にエナンチオピュアな化合物の形態である。特に好ましい化合物は、少なくとも８５％ｅｅ、より好ましくは少なくとも９０％ｅｅ、さらにより好ましくは少なくとも９５％ｅｅ、特に少なくとも９８％ｅｅを超えるエナンチオマーを有する。]
[0150] 従って、本発明は、純粋なエナンチオマーおよびこの混合物、例えば、１つのエナンチオマーが豊富な形態で存在する混合物の両方に関し、ラセミ体にも関する。また、本発明は、化合物Ｉの純粋なエナンチオマーの医薬的に許容される塩およびプロドラッグ、化合物Ｉの医薬的に許容される塩およびプロドラッグの形態のエナンチオマーの混合物にも関する。]
[0151] 本発明のオキシインドール誘導体を調製する合成経路の例を、以下に記載する。]
[0152] 本発明の化合物は、ＷＯ２００５／０３０７５５およびＷＯ２００６／００５６０９の類似の化合物の合成に関し記載された方法を使用して調製することができ、調整を、例として、合成スキーム１から５で概要を述べる。これらの合成スキームの可変部は、式Ｉと同じ意味を有する。]
[0153] ３−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロインドール−２−オンＩＶは、金属化ベンゼンまたはヘテロ環状体ＩＩＩをイサチンＩＩの３−ケト基へ付加することによって得ることができる。金属化ベンゼンまたはヘテロ環状体、例えば、対応するグリニヤール（Ｍｇ）またはオルガニルリチウム化合物は、ハロゲンまたは炭化水素化合物から、任意の従来の方法で得ることができる。方法の例は、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ，第１３巻，１−２，ｃｈａｐｔｅｒ ｏｎ Ｍｇ ａｎｄ Ｌｉ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓに存在する。イサチンＩＩは、市販されているか、もしくは文献（Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ ａｎｄ Ａ．Ｊ．Ｂｏｕｌｔｏｎ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９７５，１８，２−５８；Ｊ．Ｂｒａｚｉｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２，２７３−３２４，２００１）に記載された方法に類似の方法で調製した。]
[0154] ヨウ素または臭素を、例えば６員芳香族環中の５および／または６位に基Ｒ７またはＲ８として含む３−ヒドロキシオキシインドールＩＶは、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランのような溶剤中、ＫＣＮまたはＺｎ（ＣＮ）２、Ｐｄ（０）触媒によって、適正な場合は、Ｋ２ＣＯ３または他の炭酸塩またはアミンのような塩基を加えて、高温で、類似のシアン含有３−ヒドロキシオキシインドールＩＶに変換することができる。取ることができるＰｄ（０）塩は、例えば、トリス（オルソトリル）ホスフィンのようなホスフィン類の付加によって、ＰｄＣｌ２またはＰｄ（ＯＡｃ）２から、この場で調製される遷移金属錯体である。同様に、市販のパラジウム錯体、例えば、触媒テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および／またはホスフィンリガンドの追加を使用することができる。]
[0155] ３−ヒドロキシオキシインドールＩＶは、３位に脱離基ＬＧ’（脱離基ＬＧ’は、通常の脱離基、例えば、塩素または臭素、また活性化ＯＨ、例えば、トシレートまたはトリフレートである。）を有する化合物Ｖに変換することができる。例えば、ＬＧ’＝塩素を持つ中間体Ｖは、塩基、例えば、ピリジンの存在下、適切な溶剤、例えば、ジクロロメタン中で、アルコールＩＶを塩化チオニルで処理することによって調製することができる。]
[0156] 次いで、化合物Ｖを、カルボン酸、カルボキシアミド、アミンまたはアルコールＶＩＩＩで反応させ、置換反応を行うことによってアミンＶＩを得ることができる。次いで、強塩基、例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたは水素化ナトリウムを用いＤＭＦ中で脱保護を行った後、化合物ＶＩを、塩化スルホニルＶＩＩで処理することによって、スルホニル化生成物Ｉに変換することができる。使用される塩化スルホニルＶＩＩは、購入することも、または公知の方法（例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４０，１１４９（１９９７））で調製することもできる（合成スキーム１）。]
[0157] Ｒ４＝Ｈである本発明の化合物Ｉは、適正なＢｏｃ保護化合物ＶＩＩＩ（Ｒ４＝Ｂｏｃ）を使用して調製することができる。次いで、Ｂｏｃ保護基は、例えば、ジクロロメタン中でトリフルオロ酢酸を用いて処理することによって除去することができる。]
[0158] 化合物ＶＩＩＩは、購入することも、または（ヘテロ）芳香族化合物Ａ上での通常の置換反応、および適正な場合、保護基技術を用いて、調製することもできる。]
[0159] 合成スキーム１：]
[0160] ]
[0161] または、化合物Ｉ（式中、Ｘ１が−ＮＲ１１−ＣＯ−である。）は、化合物Ｖを、アミン、例えば、アンモニアまたはアミンＮＨ２Ｒ１１で反応させることによって、置換反応でアミンＩＸを得て、調製することができる。]
[0162] 次いで、ＤＭＦ中で強塩基、例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたは水素化ナトリウムを用いて脱保護した後、化合物ＩＸを、塩化スルホニルＶＩＩで処理することによって、スルホニル化生成物Ｘに変換することができる。使用される塩化スルホニルＶＩＩは、購入することも、または公知の方法（例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４０，１１４９（１９９７））によって調製することもできる。]
[0163] 次の塩化カルボニルＸＩとの反応により、カルボキシアミド架橋（Ｘ１＝ＮＲ１１−ＣＯ）を持つ一般式（Ｉ）の本発明の化合物が得られる。]
[0164] Ｒ４＝Ｈである本発明の化合物Ｉは、適正なＢｏｃ保護化合物ＸＩ（Ｒ４＝Ｂｏｃ）を使用して調製することができる。次いで、Ｂｏｃ保護基は、例えば、ジクロロメタン中でトリフルオロ酢酸を用いて処理することにより、除去することができる。]
[0165] 化合物ＸＩは、購入することも、または（ヘテロ）芳香族化合物Ａ上での通常の置換反応、および適正な場合、保護基技術を使用して、調製することもできる。]
[0166] 合成スキーム２：]
[0167] ]
[0168] または、スキーム２におけるスルホニル化は、化合物ＸＩとの反応の後のみに行うこともできる。]
[0169] または、式Ｉ（式中、Ｘ２は単結合であり、およびＸ３はＮである。）の化合物は、先の反応スキーム１および２において、化合物ＶＩＩＩ（スキーム１において）の代わりに、または化合物ＸＩ（スキーム２において）の代わりに、化合物ＸＩＩ（反応スキーム３）または化合物ＸＩＩＩ（反応スキーム４）（式中、Ｒ１２は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲａまたはＮＲｂＲｃであり、ここで、Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フェニルまたはベンジルであり；およびＲｂおよびＲｃは、互いに独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、フェニルまたはベンジルであり、好ましくはハロゲンであり、特にＢｒである。）を使用することによって調製することもできる。次いで、スキーム３で得られる化合物ＸＩＶは、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍ．１９９９，１０，１８３１に記載される方法のようなパラジウム触媒反応を用い、環状アミンＸＶとカップリングさせ、化合物ＸＶＩを得ることができ、これを、先に記載したスルホニル化反応に類似した反応で、塩化スルホニルＶＩＩを用いて、本発明の化合物Ｉ’（式中、Ｘ２は単結合であり、およびＸ３はＮである。）に変換することができる。スキーム４で得られる化合物ＸＶＩＩは、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍ．１９９９，１０，１８３１に記載される方法のようなパラジウム触媒反応を用い、環状アミンＸＶとカップリングさせ、化合物Ｉ’を得ることができる。]
[0170] または、化合物ＸＩＶを、先ず、スルホニル化反応に供し、化合物ＸＶＩＩＩを得、次いでその後始めて式ＸＶのアミンと反応させることによっても化合物Ｉを得ることができる（反応スキーム５）。]
[0171] Ｒ４＝Ｈである本発明の化合物Ｉ’は、適正なＢｏｃ保護化合物ＸＶ（Ｒ４＝Ｂｏｃ）を使用して調製することができる。次いで、Ｂｏｃ−保護基は、例えばジクロロメタン中でトリフルオロ酢酸を用いて処理することによって除去することができる。]
[0172] 化合物ＸＩＩ、ＸＩＩＩおよびＸＶは、購入することも、または（ヘテロ）芳香族化合物Ａ、またはＮ−ヘテロ環状体上での通常の置換反応によって、および適正な場合は、保護基技術を使用することにより、調製することもできる。]
[0173] 反応スキーム３]
[0174] ]
[0175] 反応スキーム４]
[0176] ]
[0177] 反応スキーム５]
[0178] ]
[0179] 本発明のさらなる態様は、本発明の化合物Ｉの合成において中間体として使用される式ＸＶＩＩＩの化合物に関する。]
[0180] ]
[0181] （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ１、Ｘ４およびＡは、化合物Ｉに関して先に定義した通りであり；および
Ｒ１２は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲａまたはＮＲｂＲＣであり、ここで、
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フェニルまたはベンジルであり；および
ＲｂおよびＲＣは、互いに独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、フェニルまたはベンジルである。）]
[0182] 可変部Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ１、Ｘ４およびＡの好ましい実施形態に関し、化合物Ｉ中の対応する可変部に関する上記記載を参照する。]
[0183] Ｒ１２の定義におけるハロゲンは、ヨウ素、臭素または塩素が好ましく、臭素が特に好ましい。]
[0184] Ｒ１２は、ハロゲンまたはＣＮが好ましく、ハロゲンがより好ましい。Ｒ１２は、ヨウ素、臭素または塩素が特に好ましく、臭素が特別に好ましい。]
[0185] 本発明のさらなる態様は、先に記載した、少なくとも１個の一般式Ｉの化合物および／またはこの医薬的に許容される塩またはプロドラッグと、医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。適切な担体は、とりわけ、組成物の投与形態に依存し、原則的には、当業者に公知である。幾つかの適切な担体を、以下に記載する。]
[0186] 本発明のさらなる態様は、バソプレシン依存性疾患の治療および／または予防のための医薬品の製造のための、式Ｉの化合物および／またはこの医薬的に適切な塩またはプロドラッグの使用に関する。]
[0187] バソプレシン依存性疾患は、疾患の進行が、少なくとも部分的にバソプレシンに依存する疾患、即ち、病的状況の直接的または間接的な一因となり得る、高いバソプレシン濃度を示す疾患である。言い換えると、バソプレシン依存性疾患は、例えば、バソプレシン受容体リガンド（作動剤、拮抗剤、部分的拮抗剤／作動剤、逆作動剤など）の投与で、バソプレシン受容体を調節することによって、影響を与えることができる疾患である。]
[0188] 好ましい実施形態では、本発明は、糖尿病、インスリン抵抗性、夜尿症、失禁、および血液凝固の機能障害を起こすおよび／または排尿を遅らせる疾患から選択される疾患の治療および／または予防のための医薬品の製造のための、式Ｉの本発明の化合物、または医薬的に許容される塩またはプロドラッグの使用に関する。用語「糖尿病」は、全てのタイプの糖尿病、とりわけ、真性糖尿病（Ｉ型およびとりわけＩＩ型を含む。）、腎性糖尿病、および特に尿崩症を意味する。糖尿病のタイプは、ＩＩ型の真性糖尿病（インスリン抵抗性を伴う。）または尿崩症が好ましい。]
[0189] さらに好ましい実施形態では、本発明は、高血圧症、肺高血圧症、心不全、心筋梗塞、冠血管攣縮、不安定狭心症、ＰＴＣＡ（経皮的冠動脈形成）、心臓の虚血、腎臓系の機能障害、浮腫、腎臓血管攣縮、腎皮質の壊死、低ナトリウム血症、低カリウム血症、Ｓｃｈｗａｒｔｚ−Ｂａｒｔｔｅｒ症候群、胃腸管の機能障害、胃の血管攣縮、肝硬変、胃および腸潰瘍、嘔吐、化学療法中に起こる嘔吐、および乗り物酔いから選択される疾患の治療および／または予防のための医薬品の製造のための、式Ｉの本発明の化合物、またはこの医薬的に許容される塩またはプロドラッグの使用に関する。]
[0190] また、式Ｉの本発明の化合物、またはこれらの医薬的に許容される塩またはプロドラッグ、または本発明の医薬組成物は、中枢神経が原因のまたはＨＰＡ系（視床下部−下垂体−副腎系）における、例えば、うつ病性障害および双極性障害のような感情障害の変化がある、種々のバソプレシン依存性の障害の治療のためにも使用することができる。これらの障害として、例えば、気分変調性障害、恐怖症、心的外傷性ストレス障害、一般的な不安障害、パニック障害、季節性うつ状態、および睡眠障害が挙げられる。]
[0191] 同様に、式Ｉの本発明の化合物、およびこれらの医薬的に許容される塩またはプロドラッグ、または本発明の医薬組成物は、不安障害およびストレス依存性不安障害、例えば、全般性不安障害、恐怖症、外傷後不安障害、パニック不安障害、強迫性不安障害、急性ストレス依存性不安障害、および社会恐怖症の治療のために使用することができる。]
[0192] さらに、本発明の化合物は、記憶機能障害、アルツハイマー病、精神病、精神病性障害、睡眠障害および／またはＣｕｓｈｉｎｇ症候群、および全てのストレス依存性疾患の治療のためにも使用することができる。]
[0193] 従って、本発明のさらに好ましい実施形態は、感情障害の治療用の医薬品の製造のための式Ｉの本発明の化合物、またはこの医薬的に許容される塩またはプロドラッグの使用に関する。]
[0194] さらに好ましい実施形態では、本発明は、不安障害および／またはストレス依存性不安障害の治療用の医薬品の製造のための、式Ｉの本発明の化合物、またはこの医薬的に許容される塩またはプロドラッグの使用に関する。]
[0195] さらに好ましい実施形態では、本発明は、記憶機能障害および／またはアルツハイマー病の治療用の医薬品の製造のための、式Ｉの本発明の化合物、またはこの医薬的に許容される塩またはプロドラッグの使用に関する。]
[0196] さらに好ましい実施形態では、本発明は、精神病および／または精神病性障害の治療用の医薬品の製造のための、式Ｉの本発明の化合物、またはこの医薬的に許容される塩またはプロドラッグの使用に関する。]
[0197] さらに好ましい実施形態では、本発明は、Ｃｕｓｈｉｎｇ症候群または他のストレス依存性疾患の治療用の医薬品の製造のための、式Ｉの本発明の化合物、またはこの医薬的に許容される塩またはプロドラッグの使用に関する。]
[0198] さらに好ましい実施形態では、本発明は、睡眠障害の治療用の医薬品の製造のための、式Ｉの本発明の化合物、またはこの医薬的に許容される塩またはプロドラッグの使用に関する。]
[0199] さらに好ましい実施形態では、本発明は、うつ病性障害の治療用の医薬品の製造のための、式Ｉの本発明の化合物、またはこの医薬的に許容される塩またはプロドラッグの使用に関する。うつ病性障害の特定の形態は、いわゆる、幼児期発生気分障害、即ち、幼児期に発生した憂うつ気分である。]
[0200] さらに好ましい実施形態では、本発明は、血管運動症状および／または体温調節機能障害、例えば、のぼせ症状の治療用の医薬品の製造のための、式Ｉの本発明の化合物、またはこの医薬的に許容される塩またはプロドラッグの使用に関する。]
[0201] さらに好ましい実施形態では、本発明は、薬物または医薬品依存性および／または他の要因が介在する依存性の治療および／または予防用の、依存症が介在する１つ以上の禁断によって引き起こされるストレスの治療および／または予防用の、および／または薬物または医薬品依存性および／または他の要因が介在する依存性へのストレス誘発性再発の治療および／または予防用の医薬品の製造のための、式Ｉの本発明の化合物、またはこの医薬的に許容される塩またはプロドラッグの使用に関する。]
[0202] さらに好ましい実施形態では、本発明は、統合失調症および／または精神病の治療および／または予防用の医薬品の製造のための、式Ｉの本発明の化合物、またはこの医薬的に許容される塩またはプロドラッグの使用に関する。]
[0203] 本発明のさらなる態様は、バソプレシン依存性疾患の治療および／または予防のための方法であって、有効量の少なくとも１種の式Ｉの本発明の化合物、または少なくとも１種のこの医薬的に許容される塩または１種のプロドラッグ、または本発明の医薬組成物を、患者に投与する方法に関する。]
[0204] バソプレシン依存性疾患の定義に関しては、先の記載を参照のこと。]
[0205] 本発明の好ましい実施形態では、本発明の方法は、糖尿病、インスリン抵抗性、夜尿症、失禁、および血液凝固の機能障害が起こるおよび／または排尿を遅らせる疾患から選択される障害の治療および／または予防に役立つ。糖尿病の定義に関しては、先の記載を参照のこと。]
[0206] さらに好ましい実施形態では、本発明の方法は、高血圧症、肺高血圧症、心不全、心筋梗塞、冠血管攣縮、不安定狭心症、ＰＴＣＡ（経皮的冠動脈形成）、心臓の虚血、腎臓系の機能障害、浮腫、腎臓血管攣縮、腎皮質の壊死、低ナトリウム血症、低カリウム血症、Ｓｃｈｗａｒｔｚ−Ｂａｒｔｔｅｒ症候群、胃腸管の機能障害、胃の血管攣縮、肝硬変、胃および腸潰瘍、嘔吐、化学療法中に起こる嘔吐、および乗り物酔いから選択される障害の治療および／または予防に役立つ。]
[0207] さらに好ましい実施形態では、本発明の方法は、感情障害の治療および／または予防に役立つ。]
[0208] さらに好ましい実施形態では、本発明の方法は、不安障害および／またはストレス依存性不安障害の治療および／または予防に役立つ。]
[0209] さらに好ましい実施形態では、本発明の方法は、記憶機能障害および／またはアルツハイマー病の治療および／または予防に役立つ。]
[0210] さらに好ましい実施形態では、本発明の方法は、精神病および／または精神病性障害の治療および／または予防に役立つ。]
[0211] さらに好ましい実施形態では、本発明の方法は、Ｃｕｓｈｉｎｇ症候群の治療および／または予防に役立つ。]
[0212] さらに好ましい実施形態では、本発明の方法は、患者の睡眠障害の治療および／または予防に役立つ。]
[0213] さらに好ましい実施形態では、本発明の方法は、うつ病性障害の治療および／または予防に役立つ。うつ病性障害の場合、幼児期発生気分障害、即ち、幼児期に発生した憂うつ気分については、特別の言及がなされるべきである。]
[0214] さらに好ましい実施形態では、本発明の方法は、血管運動症状および／または体温調節機能障害、例えば、のぼせ症状の治療および／または予防に役立つ。]
[0215] さらに好ましい実施形態では、本発明の方法は、薬物または医薬品依存性および／または他の要因が介在する依存性の治療および／または予防に、依存症が介在する１つ以上の禁断によって引き起こされるストレスの治療および／または予防に、および／または薬物または医薬品依存性および／または他の要因が介在する依存性へのストレス誘発性再発の治療および／または予防に役立つ。]
[0216] さらに好ましい実施形態では、本発明の方法は、統合失調症および／または精神病の治療および／または予防に役立つ。]
[0217] 本発明の方法で、予防的にまたは治療的に処置されるべき患者は、哺乳類、例えば、ヒト、または非ヒト哺乳類または非ヒト遺伝子組換え哺乳類が好ましい。とりわけ、患者はヒトである。]
[0218] 先に詳述した一般式Ｉの化合物、これらの医薬的に許容される塩およびプロドラッグは、これ自体公知の工程段階の実施事項および／または類似の実施事項における本発明の技術的教示の知識を持つ当業者によって調製することができる。]
[0219] 化合物Ｉまたはこれらのプロドラッグおよび／またはこれらの医薬的に許容される塩は、少なくとも１種の密接に関連するバソプレシン／オキシトシン受容体サブタイプ（例えば、バソプレシンＶ１ａ、バソプレシンＶ２および／またはオキシトシン）に対するバソプレシンＶ１ｂ受容体サブタイプに関する選択性を有することによって区別される。]
[0220] または、もしくは好ましくは加えて、化合物Ｉまたはこれらのプロドラッグおよび／またはこれらの医薬的に許容される塩は、代謝安定性が改善されていることによって区別される。]
[0221] 化合物の代謝安定性は、例えば、この化合物の溶液を、特定の種（例えば、ラット、イヌまたはヒト）からの肝ミクロソームとともに温置し、これらの状態で化合物の半減期を定量することにより測定することができる（ＲＳ Ｏｂａｃｈ，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ Ｄｅｖｅｌ．２００１，４，３６−４４）。この件に関し、観察されたより長い半減期から、化合物の代謝安定性が改善されたことが結論づけられる。ヒト肝ミクロソームの存在下での安定性は、ヒト肝臓における化合物の代謝分解を予測できるようにするため、特に興味のあることである。従って、増加した代謝安定性（肝ミクロソームテストで測定）を有する化合物は、肝臓において、おそらくよりゆっくりと分解するともみられる。肝臓においてよりゆっくりした代謝分解を起こすことにより、本発明の化合物の排出半減期が増加するように、体内での化合物の濃度（活性濃度）が、より高くおよび／またはより長く続くかもしれない。より増加したおよび／またはより長く続く活性濃度により、種々のバソプレシン依存性疾患の治療または予防における化合物の活性は、より良好になり得る。さらに、代謝安定性が改善されることにより、化合物は腸で吸収された後、肝臓での代謝分解が少なくなる（いわゆる、初回通過効果）ので、経口投与後のバイオアベイラビリティが増加し得る。化合物の濃度（活性濃度）の増加に起因する、経口バイオアベイラビリティの増加により、経口投与後、化合物の活性がより良好になり得る。]
[0222] または、もしくは好ましくは加えて、化合物Ｉまたはこれらのプロドラッグおよび／またはこれらの医薬的に許容される塩は、患者において、または治療における使用の予後に関する言明を可能にする適正な動物モデルにおいて、従来技術で公知のオキシインドール化合物と比べて、薬理学的活性が改善されていることによって区別される。]
[0223] 本発明の化合物は、種々の経路によって投与された後、効果がある。可能な例として、静脈内、筋肉内、皮下、局所、気管内、鼻腔内、経皮、経膣、経直腸、舌下、頬粘膜または経口投与があり、静脈内、筋肉内投与が頻繁に行われ、または特に経口で行われる。]
[0224] また、本発明は、有効投薬量の本発明の化合物Ｉ、またはこの医薬的に許容される塩またはプロドラッグと、適切な医薬担体（薬物担体）とを含む医薬組成物にも関する。]
[0225] これらの薬物担体は、医薬形態および所望の投与モードに従って選択され、原則的には、当業者に公知である。]
[0226] 式Ｉの本発明の化合物、または任意にこれらの化合物の適切な塩を使用して、経口、舌下、頬粘膜、皮下、筋肉内、静脈内、局所、気管内、鼻腔内、経皮的、経膣または経直腸投与用の医薬組成物を製造し、上記障害または疾患の予防または治療のために、動物またはヒトに、均一投与形態で、従来の医薬担体と組合わせて投与することができる。]
[0227] 適切な投与単位（投薬単位）としては、経口投与用の形態、例えば、錠剤、ゼラチン、カプセル、粉末、顆粒、および経口摂取のための溶液または懸濁液、舌下、頬粘膜、気管内または鼻腔内投与、エアロゾル、インプラント用の形態、皮下、筋肉内または静脈内投与の形態、および経直腸投与の形態が挙げられる。]
[0228] 本発明の化合物は、局所投与用のクリーム、軟膏剤またはローションで使用することができる。]
[0229] 所望の予防的または治療的効果を得るために、活性成分の用量は、０．０１および５０ｍｇ／体重１ｋｇ／日の間で変化させることができる。]
[0230] 各単位用量は、医薬担体と組合わせた活性成分の０．０５から５０００ｍｇ、好ましくは１から１０００ｍｇを含み得る。この単位用量を、０．５から２５０００ｍｇ、好ましくは１から５０００ｍｇの日用量を投与するように、１日に１回から５回で投与することができる。]
[0231] 固体組成物を錠剤の形態で調製する場合、活性成分を、ゼラチン、デンプン、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、二酸化ケイ素などのような固体医薬担体と混合する。]
[0232] 錠剤は、活性の維持または遅延を示すために、および連続的に所定の量の活性成分を放出するために、ショ糖、セルロース誘導体または他の適切な物質を塗布、またはその他の処理を行うことができる。]
[0233] ゼラチンカプセルの形態の製剤は、活性成分を増量剤と混合し、得られた混合物を軟質または硬質ゼラチンカプセルに入れることにより得られる。]
[0234] シロップまたはエリキシルの形態の、または液滴剤の形態の投与のための製剤は、活性成分を、好ましくはカロリーのない甘味剤、防腐剤としてメチルパラベンまたはプロピルパラベン、風味剤および適切な着色物質とともに含有してもよい。]
[0235] 水分散性粉末または顆粒は、分散剤、湿潤剤または懸濁剤、例えばポリビニルピロリドン、および甘味剤またはマスキング風味剤と混合した活性成分を含んでもよい。]
[0236] 経直腸または経膣投与は、直腸温度で溶融する結合剤、例えば、ココアバターまたはポリエチレングリコールで調製される坐剤を使用することによって達成する。非経口投与は、生理学的に許容される懸濁剤および／または湿潤剤、例えば、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールを含む水性懸濁液、等張食塩水溶液、または無菌および注射可能な溶液を使用することによって行う。]
[0237] また、活性成分は、マイクロカプセルまたは中心体として、適切な場合、１種以上の担体または添加剤と共に調製され得る。]
[0238] 本発明の組成物は、本発明の化合物に加えて、先に示した障害または疾患の治療に有益であり得る他の活性成分を含んでもよい。]
[0239] 従って、さらに本発明は、複数の活性成分が一緒に存在する医薬組成物であって、これらの活性成分の少なくとも１種は本発明の化合物Ｉ、またはこの塩またはプロドラッグである医薬組成物に関する。]
[0240] 本発明を、以下、実施例によりさらに詳しく説明するが、実施例に制限されると理解すべきではない。]
[0241] 本発明の化合物は、種々の合成経路で調製することができる。以下の合成例に記載する化合物は、反応スキーム１から５で概要を述べた手順に類似する手順で調製した。しかし、合成スキーム１から５は、単なる例示であり、限定するものではないと理解すべきであり、合成するための他の経路も可能である。]
[0242] 実験の項
使用した略語：
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ｐ：擬似（例えば、ｐｔ 擬三重項）
ｂ：広幅（例えば、ｂｓ 広幅一重項）
ｓ：一重項
ｄ：二重項
ｔ：三重項
ｍ：複数項
ｄｄ：二重項の二重項
ｄｔ：三重項の二重項
ｔｔ：三重項の三重項]
[0243] Ｉ．化合物Ｉの調製
式Ｉの化合物を、合成スキーム１から５に記載する調製方法に類似する方法で合成した。化合物は、結晶化および／または分取ＨＰＬＣ（ＲＰ、溶出液アセトニトリル／水、０．１％ＴＦＡまたは０．１％酢酸）によって、精製することができる。次いで、適正な場合、化合物Ｉを、トリフルオロ酢酸塩、ビス（トリフルオロ酢酸）塩または酢酸塩として得る。]
[0244] Ｉ．１ Ｘ１が−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−である化合物Ｉの調製]
[0245] １−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−ヨード−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾエート
１．１ ３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−ヨード−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾエート
ＥＳＩ−ＭＳ：５９９．１０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：d［ｐｐｍ］１０．４０（ｓ，１Ｈ）；８．３０（ｄ，１Ｈ）；８．２０（ｄ，１Ｈ）；７．９０（ｄ，２Ｈ）；７．６０（ｄ，１Ｈ）；７．３５（ｓ，１Ｈ）；７．２０（ｍ，１Ｈ）；７．０５（ｄ，２Ｈ）；６．７５（ｄ，１Ｈ）；４．１５（ｍ，２Ｈ）；３．３５（ｂｓ，４Ｈ）；２．４５（ｂｓ，４Ｈ）；２．２０（ｓ，３Ｈ）；１．０５（ｔ，３Ｈ）。
１．２ １−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−ヨード−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾエート
ＥＳＩ−ＭＳ：７９９．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：d［ｐｐｍ］８．３５（ｄ，１Ｈ）；８．２０（ｄ，１Ｈ）；７．９０（ｄ，１Ｈ）；７．８０（ｄ，１Ｈ）；７．７５（ｄ，２Ｈ）；７．６５（ｄ，１Ｈ）；７．４５（ｓ，１Ｈ）；７．２０（ｍ，１Ｈ）；７．００（ｄ，２Ｈ）；６．７５（ｓ，１Ｈ）；６．７０（ｄ，１Ｈ）；４．１５（ｍ，２Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；３．６５（ｓ，３Ｈ）；３．３５（ｂｓ，４Ｈ）；２．４５（ｂｓ，４Ｈ）；２．２０（ｓ，３Ｈ）；１．０５（ｔ，３Ｈ）。]
[0246] ５−シアノ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾエート
２．１ ５−シアノ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾエート
ＥＳＩ−ＭＳ：４９８．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
２．２ ５−シアノ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾエート
ＥＳＩ−ＭＳ：６６８．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：d［ｐｐｍ］８．４５（ｄ，１Ｈ）；８．２０（ｍ，１Ｈ）；８．０５（ｍ，３Ｈ）；７．９５（ｄ，１Ｈ）；７．７５（ｍ，１Ｈ）；７．７０（ｄ，２Ｈ）；７．２５（ｍ，３Ｈ）；６．９５（ｄ，２Ｈ）；４．１０（ｍ，１Ｈ）；４．００（ｍ，１Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；３．３５（ｂｓ，４Ｈ）；２．４５（ｂｓ，４Ｈ）；２．２０（ｓ，３Ｈ）；０．９５（ｔ，３Ｈ）。]
[0247] ５−シアノ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾエート
ＥＳＩ−ＭＳ：６９８．２５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：d［ｐｐｍ］８．４０（ｄ，１Ｈ）；８．２０（ｍ，１Ｈ）；８．００（ｄ，１Ｈ）；７．９５（ｄ，１Ｈ）；７．８５（ｄ，１Ｈ）；７．７０（ｍ，３Ｈ）；７．２０（ｍ，１Ｈ）；６．９５（ｄ，２Ｈ）；６．７５（ｄ，１Ｈ）；６．６５（ｄｄ，１Ｈ）；４．１０（ｍ，２Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；３．５５（ｓ，３Ｈ）；３．３０（ｂｓ，４Ｈ）；２．４０（ｂｓ，４Ｈ）；２．１５（ｓ，３Ｈ）；１．００（ｔ，３Ｈ）。]
[0248] Ｉ．２ Ｘ１が−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−である化合物Ｉの調製]
[0249] Ｎ−［５−シアノ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド
４．１ ３−アミノ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
ＥＳＩ−ＭＳ：４６５．１０［Ｍ＋Ｈ］＋
４．２ Ｎ−［５−シアノ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］ベンズアミド
ＥＳＩ−ＭＳ：５６９．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：d［ｐｐｍ］９．６５（ｓ，１Ｈ）；８．２０（ｍ，１Ｈ）；８．０５（ｄ，２Ｈ）；８．００（ｍ，２Ｈ）；７．９０（ｄ，１Ｈ）；７．８０（ｍ，３Ｈ）；７．５５（ｍ，１Ｈ）；７．４５（ｍ，２Ｈ）；７．２０（ｄ，１Ｈ）；７．１０（ｍ，１Ｈ）；４．２０（ｍ，１Ｈ）；４．１５（ｍ，１Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；１．０５（ｔ，３Ｈ）。
４．３ ４−ブロモ−Ｎ−［５−シアノ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］ベンズアミド
ＥＳＩ−ＭＳ：６４７．０５／６４９．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：d［ｐｐｍ］９．７５（ｓ，１Ｈ）；８．２０（ｍ，１Ｈ）；８．０５（ｄ，２Ｈ）；８．００（ｍ，２Ｈ）；７．８５（ｄ，１Ｈ）；７．７５（ｓ，１Ｈ）；７．７０（ｍ，４Ｈ）；７．２０（ｄ，１Ｈ）；７．１０（ｍ，１Ｈ）；４．２０（ｍ，１Ｈ）；４．１５（ｍ，１Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；１．０５（ｔ，３Ｈ）。
４．４ Ｎ−［５−シアノ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド
ＥＳＩ−ＭＳ：６６７．２５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：d［ｐｐｍ］９．３０（ｓ，１Ｈ）；８．２０（ｍ，１Ｈ）；８．０５（ｍ，２Ｈ）；７．９５（ｍ，２Ｈ）；７．８５（ｄ，１Ｈ）；７．７５（ｓ，１Ｈ）；７．６５（ｄ，１Ｈ）；７．２０（ｄ，２Ｈ）；７．１０（ｍ，１Ｈ）；６．９５（ｄ，２Ｈ）；４．１５（ｍ，１Ｈ）；４．１０（ｍ，１Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；３．２５（ｍ，４Ｈ）；２．４５（ｍ，４Ｈ）；２．２５（ｓ，３Ｈ）；１．０５（ｔ，３Ｈ）。]
[0250] Ｎ−［５−シアノ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド
ＥＳＩ−ＭＳ：６８１．３０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：d［ｐｐｍ］９．３０（ｓ，１Ｈ）；８．２０（ｍ，１Ｈ）；８．０５（ｄ，２Ｈ）；７．９５（ｍ，２Ｈ）；７．８５（ｄ，１Ｈ）；７．７５（ｓ，１Ｈ）；７．６５（ｄ，１Ｈ）；７．２０（ｄ，２Ｈ）；７．１０（ｍ，１Ｈ）；６．９５（ｄ，２Ｈ）；４．１５（ｍ，１Ｈ）；４．１０（ｍ，１Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；３．３０（ｂｓ，４Ｈ）；２．５０（ｂｓ，４Ｈ）；２．４０（ｂｓ，２Ｈ）；１．０５（ｍ，６Ｈ）。]
[0251] Ｎ−［５−シアノ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド
６．１ ３−アミノ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
ＥＳＩ−ＭＳ：４９５．１０［Ｍ＋Ｈ］＋
６．２ Ｎ−［５−シアノ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド
ＥＳＩ−ＭＳ：６９７．３０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：d［ｐｐｍ］９．３５（ｓ，１Ｈ）；８．２５（ｍ，１Ｈ）；８．０５（ｍ，２Ｈ）；７．９５（ｄ，１Ｈ）；７．９０（ｓ，１Ｈ）；７．７５（ｍ，３Ｈ）；７．１５（ｍ，１Ｈ）；７．００（ｄ，２Ｈ）；６．８０（ｍ，２Ｈ）；４．３５（ｍ，２Ｈ）；３．９５（ｓ，３Ｈ）；３．６０（ｓ，３Ｈ）；３．３５（ｍ，４Ｈ）；２．５０（ｂｓ，４Ｈ）；２．３０（ｓ，３Ｈ）；１．２０（ｔ，３Ｈ）。]
[0252] Ｎ−［５−シアノ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド
ＥＳＩ−ＭＳ：７１１．２５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：d［ｐｐｍ］９．３０（ｓ，１Ｈ）；８．２０（ｍ，１Ｈ）；７．９５（ｍ，２Ｈ）；７．８５（ｄ，１Ｈ）；７．８０（ｓ，１Ｈ）；７．７０（ｍ，３Ｈ）；７．０５（ｍ，１Ｈ）；６．９５（ｄ，２Ｈ）；６．７５（ｍ，２Ｈ）；４．２５（ｍ，２Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；３．５０（ｓ，３Ｈ）；３．３０（ｂｓ，４Ｈ）；２．５０（ｂｓ，４Ｈ）；２．３５（ｍ，２Ｈ）；１．１５（ｔ，３Ｈ）；１．０５（ｔ，３Ｈ）。]
[0253] Ｎ−［１−［４−（２，２−ジフルオロエトキシ）フェニルスルホニル］−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−ヨード−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド
ＥＳＩ−ＭＳ：８１８．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：d［ｐｐｍ］９．２５（ｓ，１Ｈ）；８．２０（ｍ，１Ｈ）；８．０５（ｄ，２Ｈ）；７．７５（ｄ，１Ｈ）；７．７０（ｍ，２Ｈ）；７．６５（ｄ，２Ｈ）；７．６０（ｄ，１Ｈ）；７．３０（ｄ，２Ｈ）；７．０５（ｍ，１Ｈ）；６．９５（ｄ，２Ｈ）；６．４５（ｔ，Ｊ＝７０Ｈｚ，１Ｈ）；４．５０（ｍ，２Ｈ）；４．２０（ｍ，２Ｈ）；３．３０（ｍ，４Ｈ）；２．５０（ｍ，４Ｈ）；２．２５（ｍ，３Ｈ）；１．１５（ｔ，３Ｈ）。]
[0254] Ｉ．３ Ｘ１が−ＮＨ−ＣＨ２−である化合物Ｉの調製
Ｉ．３．１ Ｘ１が−ＮＨ−ＣＨ２−であり、Ａが１，４−フェニレンである化合物Ｉ]
[0255] １−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−ヨード−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジルアミノ］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
９．１ ３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−ヨード−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジルアミノ］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＥＳＩ−ＭＳ：５８４．１０［Ｍ＋Ｈ］＋
９．２ １−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−ヨード−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ベンジルアミノ］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＥＳＩ−ＭＳ：７８４．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：d［ｐｐｍ］８．２０（ｍ，１Ｈ）；８．１５（ｄ，１Ｈ）；８．１０（ｍ，１Ｈ）；７．８０（ｄ，１Ｈ）；７．７０（ｄ，１Ｈ）；７．２５（ｓ，１Ｈ）；６．９０（ｍ，３Ｈ）；６．８０（ｄ，２Ｈ）；６．６５（ｄ，１Ｈ）；６．３５（ｓ，１Ｈ）；４．２５（ｍ，１Ｈ）；４．２０（ｍ，１Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；３．５５（ｓ，３Ｈ）；３．２０（ｓ，４Ｈ）；３．０５（ｍ，１Ｈ）；２．９０（ｍ，１Ｈ）；２．５５（ｓ，４Ｈ）；２．３５（ｓ，３Ｈ）；２．０５（ｍ，１Ｈ）；１．２０（ｔ，３Ｈ）。]
[0256] １−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−ヨード−３−（４−ピペラジン−１−イル−ベンジルアミノ）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、酢酸塩として
ＥＳＩ−ＭＳ：７７０．１５［Ｍ＋Ｈ］＋]
[0257] ５−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジルアミノ］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
１１．１ ５−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジルアミノ］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＥＳＩ−ＭＳ：４９２．２５［Ｍ＋Ｈ］＋
１１．２ ５−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ベンジルアミノ］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＥＳＩ−ＭＳ：６６２．２５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d［ｐｐｍ］８．１５（ｍ，１Ｈ）；８．１０（ｄ，２Ｈ）；８．０５（ｍ，１Ｈ）；７．９５（ｄ，１Ｈ）；７．３５（ｄ，１Ｈ）；７．００（ｄ，２Ｈ）；６．９０（ｍ，４Ｈ）；６．８０（ｄ，２Ｈ）；４．１０（ｍ，１Ｈ）；４．０５（ｍ，１Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；３．１５（ｍ，４Ｈ）；２．９５（ｍ，１Ｈ）；２．７０（ｍ，１Ｈ）；２．５５（ｍ，４Ｈ）；２．３５（ｓ，３Ｈ）；２．０５（ｍ，１Ｈ）；１．０５（ｔ，３Ｈ）。]
[0258] ５−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ベンジルアミノ］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
１２．１ ５−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジルアミノ］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＥＳＩ−ＭＳ：５１０．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
１２．２ ５−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジルアミノ］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＥＳＩ−ＭＳ：６８０．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d［ｐｐｍ］８．１５（ｍ，１Ｈ）；８．１０（ｄ，２Ｈ）；８．０５（ｍ，１Ｈ）；７．９０（ｄ，１Ｈ）；７．００（ｄ，２Ｈ）；６．９０（ｍ，４Ｈ）；６．８０（ｄ，２Ｈ）；４．１０（ｍ，２Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；３．１５（ｍ，４Ｈ）；２．９０（ｍ，１Ｈ）；２．７０（ｍ，１Ｈ）；２．５５（ｍ，４Ｈ）；２．３５（ｓ，３Ｈ）；２．１０（ｍ，１Ｈ）；１．１０（ｔ，３Ｈ）。]
[0259] ６−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−フルオロ−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ベンジルアミノ］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
１３．１ ６−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−フルオロ−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジルアミノ］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＥＳＩ−ＭＳ：５１０．２５［Ｍ＋Ｈ］＋
１３．２ ６−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−フルオロ−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジルアミノ］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＥＳＩ−ＭＳ：６８０．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d［ｐｐｍ］８．２０−８．０５（ｍ，５Ｈ）；７．００（ｄ，２Ｈ）；６．９０（ｍ，３Ｈ）；６．８０（ｄ，２Ｈ）；６．７５（ｄ，１Ｈ）；４．１０（ｍ，２Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；３．２０（ｍ，４Ｈ）；２．９０（ｍ，１Ｈ）；２．７０（ｍ，１Ｈ）；２．６０（ｍ，４Ｈ）；２．３５（ｓ，３Ｈ）；２．１０（ｍ，１Ｈ）；１．１０（ｔ，３Ｈ）。]
[0260] ５，６−ジフルオロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ベンジルアミノ］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＥＳＩ−ＭＳ：６６４．２５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d［ｐｐｍ］８．１５（ｄ，１Ｈ）；８．１０（ｄ，２Ｈ）；８．０５（ｍ，１Ｈ）；７．９５（ｍ，１Ｈ）；７．００（ｄ，２Ｈ）；６．９０（ｍ，３Ｈ）；６．８０（ｍ，３Ｈ）；４．１５（ｍ，１Ｈ）；４．１０（ｍ，１Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；３．１５（ｍ，４Ｈ）；２．９０（ｍ，１Ｈ）；２．７０（ｍ，１Ｈ）；２．６０（ｍ，４Ｈ）；２．３５（ｓ，３Ｈ）；２．１０（ｍ，１Ｈ）；１．１０（ｔ，３Ｈ）。]
[0261] ３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−フルオロ−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジルアミノ］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＥＳＩ−ＭＳ：６４６．２５［Ｍ＋Ｈ］＋]
[0262] ３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジルアミノ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
１６．１ ３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジルアミノ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
ＥＳＩ−ＭＳ：４８３．２５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：d［ｐｐｍ］８．２５（ｄ，１Ｈ）；８．１０（ｍ，１Ｈ）；７．６５（ｄ，１Ｈ）；７．１５（ｍ，３Ｈ）；７．１０（ｍ，１Ｈ）；７．０５（ｄ，１Ｈ）；６．９０（ｄ，２Ｈ）；４．０５（ｍ，３Ｈ）；３．５０−３．１５（ｍ，６Ｈ）；３．００（ｂｓ，４Ｈ）；２．６０（ｓ，３）；０．９５（ｔ，３Ｈ）。
１６．２ ３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジルアミノ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
ＥＳＩ−ＭＳ：６５３．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：d［ｐｐｍ］８．３０（ｄ，１Ｈ）；８．２０（ｍ，３Ｈ）；８．１５（ｄ，１Ｈ）；７．９５（ｄ，１Ｈ）；７．４０（ｓ，１Ｈ）；７．３０（ｄ，２Ｈ）；７．２０（ｍ，１Ｈ）；６．９５（ｄ，２Ｈ）；６．８５（ｄ，２Ｈ）；４．０５（ｍ，１Ｈ）；３．９０（ｍ，４Ｈ）；３．８０（ｍ，１Ｈ）；３．１５（ｍ，４Ｈ）；３．００（ｍ，１Ｈ）；２．９５（ｍ，１Ｈ）；２．５０（ｍ，４Ｈ）；２．３０（ｓ，３Ｈ）；０．９０（ｔ，３Ｈ）。]
[0263] １−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジルアミノ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
ＥＳＩ−ＭＳ：６８３．２５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：d［ｐｐｍ］８．２０（ｄ，１Ｈ）；８．０５（ｍ，３Ｈ）；７．７０（ｄ，１Ｈ）；７．２０（ｓ，１Ｈ）；６．９５（ｍ，１Ｈ）；６．８０（ｄ，２Ｈ）；６．７５（ｄ，２Ｈ）；６．６５（ｄ，１Ｈ）；６．５０（ｓ，１Ｈ）；４．０５（ｍ，２Ｈ）；３．８０（ｓ，３Ｈ）；３．５０（ｓ，３Ｈ）；３．０５（ｍ，４Ｈ）；２．９０（ｍ，１Ｈ）；２．８０（ｍ，１Ｈ）；２．５０（ｍ，４Ｈ）；２．２５（ｂｓ，３Ｈ）；１．０５（ｔ，３Ｈ）。]
[0264] ３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−（４−メトキシ−２−トリフルオロメトキシフェニルスルホニル）−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ベンジルアミノ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
ＥＳＩ−ＭＳ：７３７．２５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：d［ｐｐｍ］８．３５（ｄ，１Ｈ）；８．１５（ｍ，２Ｈ）；８．１０（ｍ，１Ｈ）；７．７０（ｄ，１Ｈ）；７．２５（ｍ，１Ｈ）；７．００−６．９０（ｍ，４Ｈ）；６．８５（ｍ，３Ｈ）；４．２５（ｍ，２Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；３．２０（ｍ，４Ｈ）；３．０５（ｍ，１Ｈ）；２．９５（ｍ，１Ｈ）；２．５５（ｍ，４Ｈ）；２．３５（ｓ，３Ｈ）；２．１０（ｍ，１Ｈ）；１．１０（ｔ，３Ｈ）。]
[0265] ３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジルアミノ］−２−オキソ−１−（４−トリフルオロメトキシフェニルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
ＥＳＩ−ＭＳ：７０７．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d［ｐｐｍ］８．３０（ｄ，２Ｈ）；８．２０（ｍ，１Ｈ）；８．１０（ｍ，２Ｈ）；７．７０（ｄ，１Ｈ）；７．４０（ｄ，２Ｈ）；７．２５（ｓ，１Ｈ）；６．９５（ｍ，１Ｈ）；６．９０（ｄ，２Ｈ）；６．８０（ｄ，２Ｈ）；４．１５（ｍ，２Ｈ）；４．００（ｍ，１Ｈ）；３．２０（ｍ，４Ｈ）；２．９５（ｍ，１Ｈ）；２．８５（ｍ，１Ｈ）；２．５５（ｍ，４Ｈ）；２．３５（ｓ，３Ｈ）；２．１５（ｍ，１Ｈ）；０．９５（ｔ，３Ｈ）。]
[0266] ３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジルアミノ］−２−オキソ−１−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニルスルホニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
ＥＳＩ−ＭＳ：７２１．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d［ｐｐｍ］８．２０（ｍ，３Ｈ）；８．１５（ｄ，１Ｈ）；８．１０（ｍ，１Ｈ）；７．６５（ｄ，１Ｈ）；７．２５（ｓ，１Ｈ）；７．１０（ｄ，２Ｈ）；６．９５（ｍ，１Ｈ）；６．８５（ｄ，２Ｈ）；６．８０（ｄ，２Ｈ）；４．３５（ｍ，２Ｈ）；４．１５（ｍ，１Ｈ）；４．０５（ｍ，１Ｈ）；３．１５（ｍ，４Ｈ）；２．９０（ｍ，１Ｈ）；２．７０（ｍ，１Ｈ）；２．５５（ｍ，４Ｈ）；２．３５（ｓ，３Ｈ）；２．１０（ｍ，１Ｈ）；１．０５（ｔ，３Ｈ）。]
[0267] １−［４−（２，２−ジフルオロエトキシ）フェニルスルホニル］−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジルアミノ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
ＥＳＩ−ＭＳ：７０３．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d［ｐｐｍ］８．１５（ｍ，４Ｈ）；８．１０（ｄ，１Ｈ）；７．６５（ｄ，１Ｈ）；７．２５（ｓ，１Ｈ）；７．０５（ｄ，２Ｈ）；６．９５（ｍ，１Ｈ）；６．８５（ｄ，２Ｈ）；６．８０（ｄ，２Ｈ）；６．０５（ｔ，Ｊ＝７０Ｈｚ，１Ｈ）；４．２５−４．００（ｍ，４Ｈ）；３．１５（ｍ，４Ｈ）；２．８５（ｍ，１Ｈ）；２．７０（ｍ，１Ｈ）；２．５５（ｍ，４Ｈ）；２．３５（ｓ，３Ｈ）；２．１０（ｍ，１Ｈ）；１．０５（ｔ，３Ｈ）。]
[0268] ３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−［４−（２−フルオロエトキシ）フェニルスルホニル］−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジルアミノ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
ＥＳＩ−ＭＳ：６８５．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d［ｐｐｍ］８．２０（ｄ，１Ｈ）；８．１５（ｍ，３Ｈ）；８．１０（ｍ，１Ｈ）；７．６５（ｄ，１Ｈ）；７．２０（ｓ，１Ｈ）；７．０５（ｄ，２Ｈ）；６．９５（ｍ，１Ｈ）；６．８５（ｄ，２Ｈ）；６．８０（ｄ，２Ｈ）；４．８０（ｔ，１Ｈ）；４．７０（ｔ，１Ｈ）；４．２５（ｍ，１Ｈ）；４．２０（ｍ，１Ｈ）；４．１５（ｍ，１Ｈ）；４．０５（ｍ，１Ｈ）；３．１５（ｍ，４Ｈ）；２．９０（ｍ，１Ｈ）；２．７５（ｍ，１Ｈ）；２．５５（ｍ，４Ｈ）；２．３５（ｓ，３Ｈ）；２．１０（ｍ，１Ｈ）；１．０５（ｔ，３Ｈ）。]
[0269] １−（４−ジフルオロメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジルアミノ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
ＥＳＩ−ＭＳ：６８９．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d［ｐｐｍ］８．２０（ｍ，３Ｈ）；８．１０（ｍ，２Ｈ）；７．７０（ｄ，１Ｈ）；７．３０（ｄ，２Ｈ）；７．２５（ｓ，１Ｈ）；６．９５（ｍ，１Ｈ）；６．８５（ｄ，２Ｈ）；６．８０（ｄ，２Ｈ）；６．５５（ｔ，Ｊ＝７０Ｈｚ，１Ｈ）；４．１５（ｍ，１Ｈ）；４．０５（ｍ，１Ｈ）；３．２０（ｍ，４Ｈ）；２．９５（ｍ，１Ｈ）；２．７５（ｍ，１Ｈ）；２．５５（ｍ，４Ｈ）；２．３５（ｓ，３Ｈ）；２．１５（ｍ，１Ｈ）；１．００（ｔ，３Ｈ）。]
[0270] ３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−（２−メトキシフェニルスルホニル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジルアミノ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
ＥＳＩ−ＭＳ：６５３．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d［ｐｐｍ］８．３０（ｄ，１Ｈ）；８．２０（ｍ，２Ｈ）；８．１０（ｍ，１Ｈ）；７．７０（ｄ，１Ｈ）；７．６５（ｔ，１Ｈ）；７．３０（ｓ，１Ｈ）；７．２０（ｄ，１Ｈ）；６．９５（ｍ，２Ｈ）；６．８５（ｄ，２Ｈ）；６．８０（ｄ，２Ｈ）；４．２５（ｍ，１Ｈ）；４．２０（ｍ，１Ｈ）；３．５５（ｓ，３Ｈ）；３．２０（ｍ，４Ｈ）；３．００（ｍ，１Ｈ）；２．８５（ｍ，１Ｈ）；２．５５（ｍ，４Ｈ）；２．３５（ｓ，３Ｈ）；２．１０（ｍ，１Ｈ）；１．２０（ｔ，３Ｈ）。]
[0271] ３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−（３−メトキシフェニルスルホニル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジルアミノ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
ＥＳＩ−ＭＳ：６５３．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d［ｐｐｍ］８．２０（ｍ，１Ｈ）；８．１５（ｄ，１Ｈ）；８．１０（ｍ，１Ｈ）；７．７５（ｍ，２Ｈ）；７．６５（ｍ，１Ｈ）；７．４５（ｔ，１Ｈ）；７．２０（ｍ，２Ｈ）；６．９５（ｍ，１Ｈ）；６．９０（ｄ，２Ｈ）；６．８０（ｄ，２Ｈ）；４．１５（ｍ，１Ｈ）；４．０５（ｍ，１Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；３．２０（ｍ，４Ｈ）；２．９０（ｍ，１Ｈ）；２．８５（ｍ，１Ｈ）；２．５５（ｍ，４Ｈ）；２．３５（ｓ，３Ｈ）；２．１５（ｍ，１Ｈ）；１．０５（ｔ，３Ｈ）。]
[0272] １−（４−クロロフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジルアミノ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
ＥＳＩ−ＭＳ：６５７．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d［ｐｐｍ］８．２０（ｄ，１Ｈ）；８．１５（ｍ，４Ｈ）；７．７０（ｄ，１Ｈ）；７．５５（ｄ，２Ｈ）；７．２５（ｓ，１Ｈ）；６．９５（ｍ，１Ｈ）；６．８５（ｄ，２Ｈ）；６．８０（ｄ，２Ｈ）；４．１０（ｍ，１Ｈ）；４．０５（ｍ，１Ｈ）；３．２０（ｍ，４Ｈ）；２．９５（ｍ，１Ｈ）；２．７５（ｍ，１Ｈ）；２．５５（ｍ，４Ｈ）；２．３５（ｓ，３Ｈ）；２．１０（ｍ，１Ｈ）；１．０５（ｔ，３Ｈ）。]
[0273] １−フェニルスルホニル−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジルアミノ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
ＥＳＩ−ＭＳ：６２３．２５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d［ｐｐｍ］８．２０（ｍ，３Ｈ）；８．１５（ｄ，１Ｈ）；８．１０（ｍ，１Ｈ）；７．７０（ｍ，２Ｈ）；７．６０（ｍ，２Ｈ）；７．２０（ｓ，１Ｈ）；６．８５（ｄ，２Ｈ）；６．８０（ｄ，２Ｈ）；４．１０（ｍ，１Ｈ）；４．００（ｍ，１Ｈ）；３．２０（ｍ，４Ｈ）；２．９０（ｍ，１Ｈ）；２．７５（ｍ，１Ｈ）；２．５５（ｍ，４Ｈ）；２．３５（ｓ，３Ｈ）；２．１５（ｍ，１Ｈ）；１．００（ｔ，３Ｈ）。]
[0274] １−（４−シアノフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジルアミノ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
ＥＳＩ−ＭＳ：６４８．２５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：d［ｐｐｍ］８．３５（ｍ，２Ｈ）；８．２５（ｍ，３Ｈ）；８．１５（ｍ，１Ｈ）；８．０５（ｄ，１Ｈ）；７．９０（ｄ，１Ｈ）；７．３５（ｓ，１Ｈ）；７．１５（ｍ，１Ｈ）；６．９０（ｄ，２Ｈ）；６．８０（ｄ，２Ｈ）；３．９５（ｍ，１Ｈ）；３．８０（ｍ，２Ｈ）；３．１０（ｍ，４Ｈ）；３．００（ｍ，１Ｈ）；２．９５（ｍ，１Ｈ）；２．４５（ｍ，４Ｈ）；２．２０（ｓ，３Ｈ）；０．８０（ｔ，３Ｈ）。]
[0275] １−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−３−（４−ピペラジン−１−イル−ベンジルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、塩酸塩として
２９．１ ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−｛［５−シアノ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イルアミノ］メチル｝フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
ＥＳＩ−ＭＳ：５６９．３０［Ｍ＋Ｈ］＋
２９．２ ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−｛［５−シアノ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イルアミノ］メチル｝フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
２９．３ ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−｛［５−シアノ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イルアミノ］メチル｝フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
ＥＳＩ−ＭＳ：６３９．２０［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：d［ｐｐｍ］８．２５（ｄ，１Ｈ）；８．１０（ｍ，３Ｈ）；８．０５（ｄ，１Ｈ）；７．９０（ｄ，１Ｈ）；７．３０（ｓ，１Ｈ）；７．２５（ｄ，２Ｈ）；７．１０（ｍ，１Ｈ）；６．９０（ｄ，２Ｈ）；６．８０（ｄ，２Ｈ）；３．９５（ｍ，１Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；３．８０（ｍ，１Ｈ）；３．７５（ｍ，１Ｈ）；３．４５（ｍ，４Ｈ）；３．０５（ｍ，４Ｈ）；２．９５（ｍ，１Ｈ）；２．９０（ｍ，１Ｈ）；１．４０（ｓ，９Ｈ）；０．８０（ｔ，３Ｈ）。
２９．４ １−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−３−（４−ピペラジン−１−イル−ベンジルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、塩酸塩として
ＥＳＩ−ＭＳ：６６９．２５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：d［ｐｐｍ］８．２５（ｄ，１Ｈ）；８．１０（ｍ，１Ｈ）；８．０５（ｄ，２Ｈ）；７．９５（ｄ，１Ｈ）；７．４５（ｓ，１Ｈ）；７．１０（ｍ，１Ｈ）；６．９５（ｄ，２Ｈ）；６．８５（ｄ，２Ｈ）；６．８０（ｄ，１Ｈ）；６．７５（ｓ，１Ｈ）；４．０５（ｍ，２Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；３．６５（ｍ，１Ｈ）；３．５５（ｓ，３Ｈ）；３．２０（ｂｓ，４Ｈ）；３．０５（ｂｓ，４Ｈ）；２．９５（ｍ，２Ｈ）；０．９５（ｔ，３Ｈ）。]
[0276] ３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−２−オキソ−３−（４−ピペラジン−１−イル−ベンジルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
ＥＳＩ−ＭＳ：６３９．３０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：d［ｐｐｍ］８．２５（ｄ，１Ｈ）；８．１０（ｍ，３Ｈ）；８．０５（ｄ，１Ｈ）；７．９０（ｄ，１Ｈ）；７．３５（ｓ，１Ｈ）；７．２５（ｄ，２Ｈ）；７．１０（ｍ，１Ｈ）；６．９０（ｄ，２Ｈ）；６．８０（ｄ，１Ｈ）；３．９５（ｍ，１Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；３．８０（ｍ，１Ｈ）；３．７５（ｍ，１Ｈ）；３．０５（ｂｓ，４Ｈ）；２．９５（ｍ，６Ｈ）；０．８０（ｔ，３Ｈ）。]
[0277] ３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンジルアミノ］−１−（４−メトキシ−フェニルスルホニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
ＥＳＩ−ＭＳ：６６７．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：d［ｐｐｍ］８．２５（ｄ，１Ｈ）；８．１０（ｍ，３Ｈ）；８．０５（ｄ，１Ｈ）；７．９０（ｄ，１Ｈ）；７．３５（ｓ，１Ｈ）；７．２５（ｄ，２Ｈ）；７．１０（ｍ，１Ｈ）；６．９０（ｄ，２Ｈ）；６．８０（ｄ，１Ｈ）；３．９５（ｍ，１Ｈ）；．３．８５（ｓ，３Ｈ）；３．８０（ｍ，１Ｈ）；３．７０（ｍ，１Ｈ）；３．１０（ｂｓ，４Ｈ）；２．９５（ｍ，１Ｈ）；２．８５（ｍ，１Ｈ）；２．５０（ｂｓ，４Ｈ）；２．４０（ｍ，２Ｈ）；１．０５（ｔ，３Ｈ）；０．８０（ｔ，３Ｈ）。]
[0278] １−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−ベンジルアミノ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
ＥＳＩ−ＭＳ：６９７．２０［Ｍ＋Ｈ］＋]
[0279] ３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジルアミノ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
３３．１ ３−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
ＥＳＩ−ＭＳ：３３２．００［Ｍ＋Ｈ］＋
３３．２ ３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジルアミノ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
ＥＳＩ−ＭＳ：５０１．２５［Ｍ＋Ｈ］＋
３３．３ ３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジルアミノ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
ＥＳＩ−ＭＳ：６７１．２５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d［ｐｐｍ］８．２０（ｄ，１Ｈ）；８．１５（ｄ，２Ｈ）；８．１０（ｍ，１Ｈ）；７．９５（ｄ，１Ｈ）；７．１０（ｄ，１Ｈ）；７．０５（ｄ，２Ｈ）；６．９５（ｍ，１Ｈ）；６．８５（ｄ，２Ｈ）；６．８０（ｄ，２Ｈ）；４．１５（ｍ，１Ｈ）；４．１０（ｍ，１Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；３．２０（ｍ，４Ｈ）；２．９０（ｍ，１Ｈ）；２．８０（ｍ，１Ｈ）；２．６５（ｍ，４Ｈ）；２．３５（ｓ，３Ｈ）；２．１５（ｍ，１Ｈ）；１．０５（ｔ，３Ｈ）。]
[0280] ３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−２−オキソ−３−（４−ピペラジン−１−イル−ベンジルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
３４．１ ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−｛［５−シアノ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イルアミノ］メチル｝フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
ＥＳＩ−ＭＳ：５８７．２５［Ｍ＋Ｈ］＋
３４．２ ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−｛［５−シアノ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−１−（４−メトキシ−フェニルスルホニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イルアミノ］メチル｝フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
ＥＳＩ−ＭＳ：７５７．２５［Ｍ＋Ｈ］＋
３４．３ ３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−２−オキソ−３−（４−ピペラジン−１−イル−ベンジルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
ＥＳＩ−ＭＳ：６５７．２５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：d［ｐｐｍ］８．２５（ｄ，１Ｈ）；８．２０（ｄ，２Ｈ）；８．１０（ｍ，１Ｈ）；７．９０（ｄ，１Ｈ）；７．４０（ｄ，１Ｈ）；７．２５（ｄ，２Ｈ）；７．１０（ｍ，１Ｈ）；６．９０（ｄ，２Ｈ）；６．８０（ｄ，１Ｈ）；３．９５（ｍ，１Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；３．８０（ｍ，１Ｈ）；３．７５（ｍ，１Ｈ）；３．１０（ｍ，４Ｈ）；２．９５（ｍ，６Ｈ）；０．８５（ｔ，３Ｈ）。]
[0281] ３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンジルアミノ］−６−フルオロ−１−（４−メトキシ−フェニルスルホニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
ＥＳＩ−ＭＳ：６８５．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：d［ｐｐｍ］８．２５（ｄ，１Ｈ）；８．２０（ｄ，２Ｈ）；８．１５（ｍ，１Ｈ）；７．４０（ｄ，１Ｈ）；７．２５（ｄ，２Ｈ）；７．１０（ｍ，１Ｈ）；６．８５（ｄ，２Ｈ）；６．８０（ｄ，１Ｈ）；３．９５（ｍ，１Ｈ）；３．８５（ｍ，４Ｈ）；３．７５（ｍ，１Ｈ）；３．１０（ｍ，４Ｈ）；３．００（ｍ，１Ｈ）；２．９５（ｍ，１Ｈ）；２．５０（ｂｓ，４Ｈ）；２．４０（ｍ，２Ｈ）；１．０５（ｔ，３Ｈ）；０．８０（ｔ，３Ｈ）。]
[0282] １−［４−（２，２−ジフルオロエトキシ）フェニルスルホニル］−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジルアミノ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
ＥＳＩ−ＭＳ：７２１．２５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：d［ｐｐｍ］８．２５（ｍ，３Ｈ）；８．１０（ｍ，２Ｈ）；７．９０（ｄ，１Ｈ）；７．４０（ｄ，１Ｈ）；７．３５（ｄ，２Ｈ）；７．１５（ｍ，１Ｈ）；６．８５（ｄ，２Ｈ）；６．７５（ｄ，２Ｈ）；６．４０（ｔ，Ｊ＝７０Ｈｚ，１Ｈ）；４．４５（ｍ，２Ｈ）；３．９５（ｍ，１Ｈ）；３．８５（ｍ，１Ｈ）；３．８０（ｍ，１Ｈ）；３．０５（ｍ，４Ｈ）；３．００（ｍ，１Ｈ）；２．９５（ｍ，１Ｈ）；２．４５（ｍ，４Ｈ）；２．２５（ｍ，３Ｈ）；０．８５（ｔ，３Ｈ）。]
[0283] ３−（２−エトキシフェニル）−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジルアミノ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
ＥＳＩ−ＭＳ：６５２．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：d［ｐｐｍ］８．１５（ｄ，２Ｈ）；８．１０（ｄ，１Ｈ）；８．００（ｄ，１Ｈ）；７．９５（ｄ，１Ｈ）；７．４０（ｔ，１Ｈ）；７．３０（ｍ，３Ｈ）；７．１５（ｔ，１Ｈ）；６．９５（ｄ，１Ｈ）；６．９０（ｄ，２Ｈ）；６．８０（ｄ，２Ｈ）；４．０５（ｍ，１Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；３．８０（ｍ，１Ｈ）；３．７０（ｍ，１Ｈ）；３．１５（ｍ，４Ｈ）；２．９５（ｍ，１Ｈ）；２．８５（ｍ，１Ｈ）；２．５０（ｍ，４Ｈ）；２．３０（ｓ，３Ｈ）；０．９５（ｔ，３Ｈ）。]
[0284] Ｉ．３．２ Ｘ１が−ＮＨ−ＣＨ２−であり、Ａが１，３−フェニレンである化合物Ｉ]
[0285] １−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−ヨード−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジルアミノ］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
３８．１ ３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−ヨード−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジルアミノ］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＥＳＩ−ＭＳ：５８４．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
３８．２ １−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−ヨード−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジルアミノ］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＥＳＩ−ＭＳ：７８４．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：d［ｐｐｍ］８．２０（ｍ，２Ｈ）；８．１０（ｍ，１Ｈ）；７．８０（ｄ，１Ｈ）；７．７０（ｄ，１Ｈ）；７．３０（ｄ，１Ｈ）；７．１５（ｍ，１Ｈ）；６．９０（ｍ，１Ｈ）；６．８０（ｄ，１Ｈ）；６．６５（ｄ，１Ｈ）；６．６０（ｍ，２Ｈ）；６．４０（ｓ，１Ｈ）；４．２５（ｍ，２Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；３．５５（ｓ，３Ｈ）；３．２０（ｍ，４Ｈ）；３．１０（ｍ，１Ｈ）；２．９０（ｍ，１Ｈ）；２．６０（ｍ，４Ｈ）；２．４０（ｓ，３Ｈ）；２．１５（ｍ，１Ｈ）；１．２０（ｔ，３Ｈ）。]
[0286] ３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−ヨード−１−（４−メトキシ−２−トリフルオロメトキシフェニルスルホニル）−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジルアミノ］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＥＳＩ−ＭＳ：８３８．１０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：d［ｐｐｍ］８．３５（ｄ，１Ｈ）；８．２０（ｄ，１Ｈ）；８．１０（ｍ，１Ｈ）；７．８０（ｄ，１Ｈ）；７．７０（ｄ，１Ｈ）；７．２５（ｓ，１Ｈ）；７．１５（ｍ，１Ｈ）；６．９５（ｍ，２Ｈ）；６．８０（ｍ，２Ｈ）；６．６０（ｄ，１Ｈ）；６．５５（ｄ，１Ｈ）；４．２５（ｍ，２Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；３．２０（ｍ，５Ｈ）；３．００（ｍ，１Ｈ）；２．６０（ｍ，４Ｈ）；２．３５（ｓ，３Ｈ）；２．１０（ｍ，１Ｈ）；１．１５（ｔ，３Ｈ）。]
[0287] ３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−ヨード−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジルアミノ］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＥＳＩ−ＭＳ：７５４．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：d［ｐｐｍ］８．２０（ｄ，１Ｈ）；８．１５（ｍ，３Ｈ）；７．８０（ｄ，１Ｈ）；７．７０（ｄ，１Ｈ）；７．２０（ｓ，１Ｈ）；７．１５（ｍ，１Ｈ）；７．００（ｄ，２Ｈ）；６．９５（ｍ，１Ｈ）；６．６０（ｄ，１Ｈ）；６．５５（ｍ，２Ｈ）；４．１０（ｍ，２Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；３．２０（ｍ，４Ｈ）；２．９５（ｍ，１Ｈ）；２．７５（ｍ，１Ｈ）；２．６０（ｍ，４Ｈ）；２．３５（ｓ，３Ｈ）；２．１５（ｍ，１Ｈ）；１．１０（ｔ，３Ｈ）。]
[0288] ３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−ヨード−１−（２−メトキシフェニルスルホニル）−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジルアミノ］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＥＳＩ−ＭＳ：７５４．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：d［ｐｐｍ］８．３０（ｄ，１Ｈ）；８．１５（ｄ，１Ｈ）；８．１０（ｍ，１Ｈ）；７．８５（ｄ，１Ｈ）；７．７０（ｄ，１Ｈ）；７．６０（ｍ，１Ｈ）；７．３０（ｄ，１Ｈ）；７．１５（ｍ，２Ｈ）；６．９０（ｍ，２Ｈ）；６．８０（ｄ，１Ｈ）；６．５５（ｓ，１Ｈ）；６．５０（ｄ，１Ｈ）；４．２５（ｍ，２Ｈ）；３．６０（ｓ，３Ｈ）；３．１５（ｍ，４Ｈ）；３．１０（ｍ，１Ｈ）；２．９０（ｍ，１Ｈ）；２．６０（ｍ，４Ｈ）；２．４０（ｓ，３Ｈ）；２．１５（ｍ，１Ｈ）；１．２０（ｔ，３Ｈ）。]
[0289] １−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジルアミノ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
４２．１ ３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジルアミノ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
ＥＳＩ−ＭＳ：４８３．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
４２．２ １−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジルアミノ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
ＥＳＩ−ＭＳ：６８３．１０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：d［ｐｐｍ］８．３５（ｄ，１Ｈ）；８．２０（ｍ，１Ｈ）；８．１０（ｍ，２Ｈ）；８．００（ｄ，１Ｈ）；７．５０（ｓ，１Ｈ）；７．１５（ｍ，２Ｈ）；６．９０（ｄ，１Ｈ）；６．８５（ｍ，２Ｈ）；６．６５（ｍ，２Ｈ）；４．１５（ｍ，２Ｈ）；３．９５（ｓ，３Ｈ）；３．８０（ｍ，１Ｈ）；３．６５（ｓ，３Ｈ）；３．１５（ｂｓ，４Ｈ）；３．１０（ｍ，１Ｈ）；３．００（ｍ，１Ｈ）；２．５０（ｍ，４Ｈ）；２．３０（ｓ，３Ｈ）；１．０５（ｔ，３Ｈ）。]
[0290] ３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジルアミノ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
ＥＳＩ−ＭＳ：６５３．１０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：d［ｐｐｍ］８．３５（ｄ，１Ｈ）；８．２０（ｍ，３Ｈ）；８．１０（ｄ，１Ｈ）；７．９５（ｄ，１Ｈ）；７．４５（ｓ，１Ｈ）；７．３０（ｄ，２Ｈ）；７．２０（ｍ，１Ｈ）；７．１５（ｔ，１Ｈ）；６．８０（ｄ，１Ｈ）；６．６０（ｍ，２Ｈ）；４．０５（ｍ，１Ｈ）；３．９５（ｍ，１Ｈ）；３．９０（ｍ，４Ｈ）；３．１５（ｍ，４Ｈ）；３．０５（ｍ，１Ｈ）；２．９５（ｍ，１Ｈ）；２．５０（ｍ，４Ｈ）；２．３０（ｓ，３Ｈ）；０．９０（ｔ，３Ｈ）。]
[0291] ３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−（２−メトキシフェニルスルホニル）−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジルアミノ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
ＥＳＩ−ＭＳ：６５３．１０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：d［ｐｐｍ］８．３５（ｄ，１Ｈ）；８．２０（ｍ，２Ｈ）；８．１０（ｄ，１Ｈ）；８．００（ｄ，１Ｈ）；７．８５（ｍ，１Ｈ）；７．５５（ｓ，１Ｈ）；７．３５（ｄ，１Ｈ）；７．３０（ｍ，１Ｈ）；７．１５（ｍ，２Ｈ）；６．８０（ｄ，１Ｈ）；６．６５（ｓ，１Ｈ）；６．６０（ｄ，１Ｈ）；４．１５（ｍ，２Ｈ）；３．８５（ｍ，１Ｈ）；３．７０（ｓ，３Ｈ）；３．１５（ｂｓ，４Ｈ）；３．１０（ｍ，１Ｈ）；３．００（ｍ，１Ｈ）；２．５０（ｍ，４Ｈ）；２．２５（ｓ，３Ｈ）；１．０５（ｔ，３Ｈ）。]
[0292] Ｉ．３．３ Ｘ１が−ＮＨ−ＣＨ２−であり、Ａが１，２−フェニレンである化合物Ｉ]
[0293] １−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジルアミノ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
４５．１ ３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジルアミノ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
ＥＳＩ−ＭＳ：４８３．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
４５．２ １−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジルアミノ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
ＥＳＩ−ＭＳ：６８３．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：d［ｐｐｍ］８．２０（ｄ，２Ｈ）；８．１０（ｄ，２Ｈ）；７．７５（ｄ，１Ｈ）；７．２５（ｔ，１Ｈ）；７．２０（ｓ，１Ｈ）；７．１０（ｄ，１Ｈ）；７．００（ｔ，１Ｈ）；６．９０（ｔ，２Ｈ）；６．８５（ｄ，１Ｈ）；６．６０（ｄ，１Ｈ）；６．２５（ｄ，１Ｈ）；４．２０（ｍ，２Ｈ）；３．７５（ｓ，３Ｈ）；３．５５（ｓ，３Ｈ）；３．２０（ｍ，１Ｈ）；３．１０（ｍ，１Ｈ）；３．０５（ｍ，１Ｈ）；２．９０（ｂｓ，２Ｈ）；２．７５（ｍ，２Ｈ）；２．３５（ｍ，４Ｈ）；２．３０（ｓ，３Ｈ）；１．１５（ｔ，３Ｈ）。]
[0294] ３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジルアミノ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
ＥＳＩ−ＭＳ：６５３．１０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：d［ｐｐｍ］８．２０（ｍ，１Ｈ）；８．１０（ｍ，３Ｈ）；８．０５（ｄ，１Ｈ）；７．９５（ｄ，１Ｈ）；７．３０（ｍ，２Ｈ）；７．２０（ｍ，３Ｈ）；７．１０（ｔ，１Ｈ）；７．００（ｍ，２Ｈ）；３．９５（ｍ，１Ｈ）；３．９０（ｍ，１Ｈ）；３．８０（ｓ，３Ｈ）；３．６５（ｍ，１Ｈ）；３．２５（ｍ，１Ｈ）；３．１５（ｍ，１Ｈ）；２．７０（ｍ，２Ｈ）；２．６０（ｍ，２Ｈ）；２．２５（ｍ，４Ｈ）；２．２０（ｓ，３Ｈ）；０．７０（ｔ，３Ｈ）。]
[0295] ３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−（２−メトキシフェニルスルホニル）−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジルアミノ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
ＥＳＩ−ＭＳ：６５３．１０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：d［ｐｐｍ］８．３０（ｄ，１Ｈ）；８．２５（ｄ，１Ｈ）；８．１０（ｍ，２Ｈ）；７．７５（ｄ，１Ｈ）；７．５５（ｔ，１Ｈ）；７．２５（ｍ，２Ｈ）；７．１５（ｔ，１Ｈ）；７．１０（ｄ，１Ｈ）；７．００（ｔ，１Ｈ）；６．９０（ｍ，１Ｈ）；６．８０（ｄ，２Ｈ）；４．２０（ｍ，２Ｈ）；３．６０（ｓ，３Ｈ）；３．２５（ｍ，１Ｈ）；３．０５（ｍ，２Ｈ）；２．８５（ｍ，２Ｈ）；２．７０（ｍ，２Ｈ）；２．３５（ｍ，４Ｈ）；２．３０（ｓ，３Ｈ）；１．１５（ｔ，３Ｈ）。]
[0296] Ｉ．４ Ｘ１が−ＮＨ−である化合物Ｉの調製
Ｉ．４．１ Ｘ１が−ＮＨ−であり、Ａが１，４−フェニレンであり、Ｘ２が単結合であり、Ｘ３がＮであり、ｎが２であり、ｍが２である化合物Ｉ]
[0297] １−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−５−ヨード−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
４８．１ １−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−ヒドロキシ−５−ヨード−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
水素化ナトリウム（１４５ｍｇ、鉱物油の５０％強分散体、３．０３ｍｍｏｌ）を、氷冷した３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−ヒドロキシ−５−ヨード−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（１．０ｇ，２．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液に加えた。反応混合物を０℃で１５分間攪拌し、次いで２，４−ジメトキシフェニルスルホニルクロリド（９９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、水を加え、得られた析出物を濾別した。エチルエーテル（５０ｍｌ）中で一晩攪拌した後、形成した析出物を吸引濾別し、標題化合物７３０ｍｇ（収率４５％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：５９７．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
４８．２ ３−クロロ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−ヨード−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ピリジン（４０μｌ、０．４６ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（３５μｌ、０．４６ｍｍｏｌ）を、氷冷した１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−ヒドロキシ−５−ヨード−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）溶液に、順番に加えた。反応混合物を室温まで温め、３時間攪拌した。氷水を反応混合物に加え、水相をジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物（１１０ｍｇ）を、さらに精製することなく、次の段階で使用した。
ＥＳＩ−ＭＳ：６１４．９０［Ｍ＋Ｈ］＋
４８．３ １−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−５−ヨード−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニルアミン（４４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、３−クロロ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−ヨード−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（１１０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）溶液に加えた。反応混合物を、マイクロ波バイアル内、１２０℃で４時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０から８％メタノール）により精製し、標題化合物（１１％収率）１６ｍｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：７８４．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：d［ｐｐｍ］８．１５（ｍ，１Ｈ）；８．０５（ｄ，１Ｈ）；７．８５（ｄ，１Ｈ）；７．７５（ｄ，１Ｈ）；７．５０（ｄ，１Ｈ）；７．３０（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，１Ｈ）；６．７０（ｄ，１Ｈ）；６．６５（ｓ，１Ｈ）；６．４５（ｄ，２Ｈ）；６．４０（ｄ，２Ｈ）；４．０５（ｍ，２Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；３．５５（ｓ，３Ｈ）；２．９５（ｂｓ，４Ｈ）；２．４５（ｂｓ，４Ｈ）；２．３５（ｍ，２Ｈ）；１．００（ｔ，３Ｈ）；０．９０（ｔ，３Ｈ）。]
[0298] １−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−ヨード−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
４９．１ ３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−ヨード−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＥＳＩ−ＭＳ：５７０．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
４９．２ １−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−ヨード−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＥＳＩ−ＭＳ：７７０．７０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d［ｐｐｍ］８．２５（ｄ，１Ｈ）；８．１５（ｍ，１Ｈ）；８．０５（ｄ，１Ｈ）；７．６０（ｍ，２Ｈ）；７．４５（ｓ，１Ｈ）；６．９５（ｍ，１Ｈ）；６．５５（ｄ，１Ｈ）；６．３５（ｍ，４Ｈ）；６．２５（ｍ，１Ｈ）；４．２５（ｍ，２Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；３．３５（ｓ，３Ｈ）；３．０５（ｍ，４Ｈ）；２．５５（ｍ，４Ｈ）；２．３５（ｓ，３Ｈ）；１．２０（ｔ，３Ｈ）。]
[0299] ３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−ヨード−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＥＳＩ−ＭＳ：７４０．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：d［ｐｐｍ］８．３５（ｄ，１Ｈ）；８．１５（ｍ，１Ｈ）；７．８５（ｄ，２Ｈ）；７．７５（ｄ，１Ｈ）；７．６０（ｄ，１Ｈ）；７．３５（ｓ，１Ｈ）；７．１０（ｍ，１Ｈ）；７．０５（ｄ，１Ｈ）；６．４５（ｄ，２Ｈ）；６．３５（ｄ，２Ｈ）；４．１５（ｍ，１Ｈ）；４．００（ｍ，１Ｈ）；３．９５（ｓ，３Ｈ）；３．０５（ｍ，４Ｈ）；２．６０（ｍ，４Ｈ）；２．３５（ｓ，３Ｈ）；０．９５（ｔ，３Ｈ）。]
[0300] ５−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
５１．１ ５−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＥＳＩ−ＭＳ：４７８．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
５１．２ ５−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＥＳＩ−ＭＳ：６４８．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d［ｐｐｍ］８．２５（ｄ，１Ｈ）；８．１５（ｍ，１Ｈ）；７．８０（ｄ，２Ｈ）；７．７５（ｄ，１Ｈ）；７．３０（ｍ，１Ｈ）；７．１０（ｓ，１Ｈ）；７．００（ｍ，１Ｈ）；６．９０（ｄ，２Ｈ）；６．４５（ｄ，２Ｈ）；６．３５（ｄ，２Ｈ）；４．１５（ｍ，１Ｈ）；４．１０（ｍ，１Ｈ）；４．００（ｓ，１Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；３．０５（ｍ，４Ｈ）；２．５５（ｍ，４Ｈ）；２．３５（ｓ，３Ｈ）；１．０５（ｔ，３Ｈ）。]
[0301] ５−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
５２．１ ５−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−３−［４−（４−メチルピペラジン−ｌ−イル）−フェニルアミノ］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＥＳＩ−ＭＳ：４９６．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
５２．２ ５−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＥＳＩ−ＭＳ：６６６．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d［ｐｐｍ］８．２５（ｄ，１Ｈ）；８．１５（ｍ，１Ｈ）；７．８０（ｄ，２Ｈ）；７．６５（ｄ，１Ｈ）；７．１０（ｄ，１Ｈ）；７．００（ｔ，１Ｈ）；６．９５（ｄ，２Ｈ）；６．３５（ｄ，２Ｈ）；６．２５（ｄ，２Ｈ）；４．１５（ｍ，２Ｈ）；３．９５（ｓ，１Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；３．０５（ｍ，４Ｈ）；２．５５（ｍ，４Ｈ）；２．３５（ｓ，３Ｈ）；１．０５（ｔ，３Ｈ）。]
[0302] ６−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−フルオロ−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
５３．１ ６−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−フルオロ−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＥＳＩ−ＭＳ：４９６．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
５３．２ ６−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−フルオロ−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＥＳＩ−ＭＳ：６６６．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d［ｐｐｍ］８．２５（ｄ，１Ｈ）；８．１５（ｍ，１Ｈ）；７．９０（ｄ，１Ｈ）；７．８５（ｄ，２Ｈ）；６．９５（ｍ，１Ｈ）；６．９０（ｍ，３Ｈ）；６．３５（ｄ，２Ｈ）；６．２５（ｄ，２Ｈ）；４．１５（ｍ，２Ｈ）；３．９５（ｓ，１Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；３．０５（ｍ，４Ｈ）；２．５５（ｍ，４Ｈ）；２．３５（ｓ，３Ｈ）；１．０５（ｔ，３Ｈ）。]
[0303] ３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
５４．１ ３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＥＳＩ−ＭＳ：４８０．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
５４．２ ３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＥＳＩ−ＭＳ：６５０．２５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d［ｐｐｍ］８．２５（ｄ，１Ｈ）；８．１５（ｍ，１Ｈ）；７．８０（ｄ，２Ｈ）；７．７０（ｍ，１Ｈ）；６．９５（ｍ，４Ｈ）；６．３５（ｄ，２Ｈ）；６．２５（ｄ，２Ｈ）；４．１５（ｍ，２Ｈ）；３．９５（ｓ，１Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；３．０５（ｍ，４Ｈ）；２．５５（ｍ，４Ｈ）；２．３５（ｓ，３Ｈ）；１．０５（ｔ，３Ｈ）。]
[0304] １−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
５５．１ ３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
ＥＳＩ−ＭＳ：４６９．２５［Ｍ＋Ｈ］＋
５５．２ １−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
ＥＳＩ−ＭＳ：６６９．２５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：d［ｐｐｍ］８．３０（ｄ，１Ｈ）；８．１５（ｍ，１Ｈ）；８．０５（ｄ，１Ｈ）；７．９５（ｄ，１Ｈ）；７．６０（ｄ，１Ｈ）；７．４５（ｓ，１Ｈ）；７．００（ｍ，１Ｈ）；６．５５（ｄ，１Ｈ）；６．３０（ｍ，５Ｈ）；４．２５（ｍ，２Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；３．３５（ｓ，３Ｈ）；３．０５（ｍ，４Ｈ）；２．５５（ｍ，４Ｈ）；２．３５（ｓ，３Ｈ）；１．１５（ｔ，３Ｈ）。]
[0305] １−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
５６．１ ３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
ＥＳＩ−ＭＳ：４８３．３０［Ｍ＋Ｈ］＋
５６．２ １−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
ＥＳＩ−ＭＳ：６８３．３０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d［ｐｐｍ］８．３０（ｄ，１Ｈ）；８．１５（ｍ，１Ｈ）；８．０５（ｄ，１Ｈ）；７．９５（ｄ，１Ｈ）；７．６０（ｄ，１Ｈ）；７．４５（ｓ，１Ｈ）；７．００（ｍ，１Ｈ）；６．６０（ｄ，１Ｈ）；６．３０（ｍ，５Ｈ）；４．２５（ｍ，２Ｈ）；４．００（ｍ，１Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；３．３０（ｓ，３Ｈ）；３．１０（ｍ，４Ｈ）；２．６５（ｍ，４Ｈ）；２．５５（ｍ，２Ｈ）；１．１５（ｍ，６Ｈ）。]

权利要求:

請求項1
式Ｉの化合物、およびこれらの医薬的に許容される塩、およびこのプロドラッグ（式中、Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ１１−、−ＮＲ１１−ＣＨ２−または−ＮＲ１１−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｘ２は、単結合、ＣＯまたはＣＨ２であり；Ｘ３は、ＮまたはＣＨであり；Ｘ４は、ＮまたはＣＨであり；Ａは、フェニレンまたは１個または２個の窒素原子を環構成要素として有する６員ヘタリーレンであり、ここで、フェニレンまたはヘタリーレンは、１個または２個の基Ｒ１０で置換されてもよく；Ｒ１およびＲ３は、互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ、ハロゲンまたはＣＮであり；Ｒ２は、水素またはメトキシであり；ここで、基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１個は水素であり；Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり；Ｒ５は、エトキシ、フッ素化エトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたはイソプロポキシであり；Ｒ６は、水素またはメチルであり；Ｒ７は、水素、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＦまたはＣＮであり；Ｒ８は、水素、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＦまたはＣＮであり；Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはＣ１−Ｃ３−フルオロアルキルであり；Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシまたはＣ１−Ｃ３−フルオロアルコキシであり；Ｒ１１は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ１−Ｃ４−フルオロアルコキシであり；ａは、０、１または２であり；およびｍおよびｎは、互いに独立して、１または２である。）。
請求項2
Ｒ１は、水素、メトキシ、エトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシである、請求項１に記載の化合物。
請求項3
Ｒ１は、水素、メトキシまたはトリフルオロメトキシである、請求項２に記載の化合物。
請求項4
Ｒ１は、水素またはメトキシである、請求項３に記載の化合物。
請求項5
Ｒ２は水素である、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
請求項6
Ｒ３は、水素またはメトキシである、請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
請求項7
Ｒ４は、水素、メチルまたはエチルである、請求項１から６のいずれかに記載の化合物。
請求項8
Ｒ５は、エトキシまたはフッ素化エトキシである、請求項１から７のいずれかに記載の化合物。
請求項9
Ｒ５は、エトキシ、２，２−ジフルオロエトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシである、請求項８に記載の化合物。
請求項10
Ｒ５はエトキシである、請求項９に記載の化合物。
請求項11
Ｒ６は水素である、請求項１から１０のいずれかに記載の化合物。
請求項12
Ｒ７およびＲ８は、同時にＣＮではない、請求項１から１１のいずれかに記載の化合物。
請求項13
Ｒ７はＣＮであり、およびＲ８はＨまたはＦである、請求項１から１２のいずれかに記載の化合物。
請求項14
Ｒ７はＩであり、およびＲ８はＨまたはＦである、請求項１から１２のいずれかに記載の化合物。
請求項15
Ｒ７はＣｌであり、Ｒ８はＨまたはＦである、請求項１から１２のいずれかに記載の化合物。
請求項16
Ｒ９は、メチルまたはエチルである、請求項１から１５のいずれかに記載の化合物。
請求項17
Ｒ１０は、メチルまたはメトキシである、請求項１から１６のいずれかに記載の化合物。
請求項18
Ｒ１１はＨである、請求項１から１７のいずれかに記載の化合物。
請求項19
ａは０である、請求項１から１８のいずれかに記載の化合物。
請求項20
Ｘ１は、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ２−または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項１から１９のいずれかに記載の化合物。
請求項21
Ｘ１は−ＮＨ−ＣＨ２−である、請求項２０に記載の化合物。
請求項22
Ｘ２は単結合である、請求項１から２１のいずれかに記載の化合物。
請求項23
Ｘ３はＮであり、およびｍおよびｎは両方とも２である、請求項１から２２のいずれかに記載の化合物。
請求項24
Ｘ３はＣＨであり、およびｍおよびｎは両方とも２である、または両方とも１である、またはｍは１であり、ｎは２である、請求項１から２２のいずれかに記載の化合物。
請求項25
Ｘ４はＮである、請求項１から２４のいずれかに記載の化合物。
請求項26
Ａはフェニレンである、請求項１から２５のいずれかに記載の化合物。
請求項27
Ａは、１，４−または１，３−フェニレンである、請求項２６に記載の化合物。
請求項28
Ａは、ピリジレンまたはピリミジレンである、請求項１から２５のいずれかに記載の化合物。
請求項29
Ａは３，５−または３，６−ピリジレンである、請求項２８に記載の化合物。
請求項30
Ｒ１は、Ｈまたはメトキシであり；Ｒ２はＨであり；Ｒ３はメトキシであり；Ｒ４は、Ｈ、メチルまたはエチルであり；Ｒ５はエトキシであり；Ｒ６はＨであり；Ｒ７はＣＮであり；Ｒ８は、ＨまたはＦであり；Ｘ１は、−ＮＨ−または−ＮＨＣＨ２−であり；Ｘ２は単結合であり；Ｘ３はＮであり；Ｘ４はＮであり；Ａは１，４−フェニレンであり；ａは０であり；ならびにｍおよびｎは２である、請求項１から２７のいずれかに記載の化合物。
請求項31
Ｒ１は、Ｈまたはメトキシであり；Ｒ２はＨであり；Ｒ３はメトキシであり；Ｒ４は、Ｈまたはメチルであり；Ｒ５はエトキシであり；Ｒ６はＨであり；Ｒ７はＣＮであり；Ｒ８は、ＨまたはＦであり；Ｘ１は−ＮＨＣＨ２−であり；Ｘ２は単結合であり；Ｘ３はＮであり；Ｘ４はＮであり；Ａは１，４−フェニレンであり；ａは０であり、ならびにｍおよびｎは２である、請求項３０に記載の化合物。
請求項32
式ＸＶＩＩＩの化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ１、Ｘ４およびＡは、請求項１から３１のいずれかに定義される通りであり、ならびにＲ１２は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲａまたはＮＲｂＲｃであり、ここで、Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フェニルまたはベンジルであり；およびＲｂおよびＲｃは、互いに独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、フェニルまたはベンジルである。）。
請求項33
Ｒ１２はハロゲンである、請求項３２に記載の化合物。
請求項34
少なくとも１種の請求項１から３１のいずれかに定義された式Ｉの化合物および／または少なくとも１種のこの医薬的に許容される塩またはプロドラッグおよび少なくとも１種の医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
請求項35
バソプレシン依存性疾患の治療および／または予防用の医薬品の製造のための、請求項１から３１のいずれかに定義された式Ｉの化合物、またはこの医薬的に許容される塩またはプロドラッグの使用。
請求項36
糖尿病、インスリン抵抗性、夜尿症、失禁、および血液凝固の機能障害が起こるおよび／または排尿が遅延する疾患から選択される疾患の治療および／または予防用の医薬品の製造のための、請求項１から３１のいずれかに定義された式Ｉの化合物、またはこの医薬的に許容される塩またはプロドラッグの使用。
請求項37
高血圧症、肺高血圧症、心不全、心筋梗塞、冠血管攣縮、不安定狭心症、ＰＴＣＡ（経皮的冠動脈形成）、心臓の虚血、腎臓系の機能障害、浮腫、腎臓血管攣縮、腎皮質の壊死、低ナトリウム血症、低カリウム血症、Ｓｃｈｗａｒｔｚ−Ｂａｒｔｔｅｒ症候群、胃腸管の機能障害、胃の血管攣縮、肝硬変、胃および腸潰瘍、嘔吐、化学療法中に起こる嘔吐、および乗り物酔いから選択される疾患の治療および／または予防用の医薬品の製造のための、請求項１から３１のいずれかに定義された式Ｉの化合物、またはこの医薬的に許容される塩またはプロドラッグの使用。
請求項38
感情障害から選択される疾患の治療および／または予防用の医薬品の製造のための、請求項１から３１のいずれかに定義された式Ｉの化合物、またはこの医薬的に許容される塩またはプロドラッグの使用。
請求項39
不安障害およびストレス依存性不安障害から選択される疾患の治療および／または予防用の医薬品の製造のための、請求項１から３１のいずれかに定義された式Ｉの化合物、またはこの医薬的に許容される塩またはプロドラッグの使用。
請求項40
記憶機能障害およびアルツハイマー病から選択される疾患の治療および／または予防用の医薬品の製造のための、請求項１から３１のいずれかに定義された式Ｉの化合物、またはこの医薬的に許容される塩またはプロドラッグの使用。
請求項41
精神病および精神病性障害から選択される疾患の治療および／または予防用の医薬品の製造のための、請求項１から３１のいずれかに定義された式Ｉの化合物、またはこの医薬的に許容される塩またはプロドラッグの使用。
請求項42
Ｃｕｓｈｉｎｇ症候群および他のストレス依存性疾患から選択される疾患の治療および／または予防用の医薬品の製造のための、請求項１から３１のいずれかに定義された式Ｉの化合物、またはこの医薬的に許容される塩またはプロドラッグの使用。
請求項43
睡眠障害から選択される疾患の治療および／または予防用の医薬品の製造のための、請求項１から３１のいずれかに定義された式Ｉの化合物、またはこの医薬的に許容される塩またはプロドラッグの使用。
請求項44
うつ病性障害から選択される疾患の治療および／または予防用の医薬品の製造のための、請求項１から３１のいずれかに定義された式Ｉの化合物、またはこの医薬的に許容される塩またはプロドラッグの使用。
請求項45
幼児期発生気分障害の治療および／または予防のための、請求項４４に記載の使用。
請求項46
血管運動症状および／または体温調節機能障害の治療および／または予防用の医薬品の製造のための、請求項１から３１のいずれかに定義された式Ｉの化合物、またはこの医薬的に許容される塩またはプロドラッグの使用。
請求項47
薬物または医薬品依存性および／または他の要因が介在する依存性の、１つ以上の要因が介在する依存症の禁断によって引き起こされるストレスの、および／または薬物または医薬品依存性および／または他の要因が介在する依存性へのストレス誘発性再発の治療および／または予防用の医薬品の製造のための、請求項１から３１のいずれかに定義された式Ｉの化合物、またはこの医薬的に許容される塩またはプロドラッグの使用。
請求項48
統合失調症および精神病から選択される疾患の治療および／または予防用の医薬品の製造のための、請求項１から３１のいずれかに定義された式Ｉの化合物、またはこの医薬的に許容される塩またはプロドラッグの使用。
請求項49
請求項３５から４８のいずれかに定義される障害を治療する方法であって、有効量の少なくとも１種の請求項１から３１のいずれかで定義された式Ｉの化合物、または少なくとも１種のこの医薬的に許容される塩またはプロドラッグ、または請求項３４に記載された医薬組成物を、患者に投与する方法。